《老药新用显神效!他汀类药物真能用来治疗SARS-CoV-2的感染吗?》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2020-08-23
  • 如今全球的科学家们在应对COVID-19的大流行上做出了前所未有的努力,研究人员能通过研究找到有效的方法来快速有效降低人群的发病率和患者的死亡率;近日,一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上题为“Teaching Old Drugs New Tricks:Statins for COVID-19?”的研究报告中,来自宾夕法尼亚大学大学的科学家们对入院治疗的COVID-19患者进行了一项大型观察性研究来分析他汀类药物的使用和改善患者预后状况之间的关联,由于他汀类药物被广泛使用,且其成本较低,安全性可靠,因此研究人员在随机对照试验中深入研究了其在改善COVID-19患者疾病症状和预后中发挥的重要作用。

    他汀类药物是一种关键胆固醇合成酶(HMGCoA还原酶)的抑制剂,自20世纪80年代末上市以来,他汀类药物就能作为有效降低机体胆固醇水平和冠心病风险的特效药物,众所周知,他汀类药物具有抗炎和免疫调节的作用,研究者表示,脂质代谢往往参与到了SARS-CoV-2的感染机制过程中去,从另一方面来讲,他汀类药物会增加ACE2(SARS-CoV-2的主要受体)在细胞中的表达,其对COVID-19患者的治疗结果或许还值得后续深入研究。

    此前,研究者Xiao-Jing Zhang报道了在COVID-19患者中使用他汀类药物进行治疗的首个大型观察性研究,文章中,研究人员对13,981名入院治疗的患者进行了一项回顾性队列研究,分析了他汀类药物的使用和患者的治疗预后之间的关联,其中有1219名患者接种了他汀类药物的治疗;研究者表示,正如预期的那样,服用他汀类药物和未服用的患者在临床特征上存在相当大的差异,匹配的他汀类药物服用组患者28天的全因死亡风险为5.2%,而匹配的非他汀类药物组的死亡率则为9.4%,尽管本文研究结果存在一定的局限性,但相关研究结果表明,他汀类药物或许能作为一种治疗COVID-19的药物,当然后期研究者还需要进行额外的观察性、机制、概念验证和随机对照研究,来进一步确定其治疗的效果。

    目前有几种可能的机制能够帮助解释他汀类药物对COVID-19的有益效应,在COVID-19中,宿主的免疫系统必须做出有效的反应来控制病毒,但同时也避免了机体所产生的激烈的反应,也能避免诱发细胞因子风暴的发生,细胞因子风暴或会增加患者因感染发生的死亡率,这或许就有望帮助研究人员开发潜在限制免疫过度激活的药物,而体内和体外实验结果表明,他汀类药物能够抑制TLR4/MyD88/NF-kB信号并调节NLRP3炎性小体的功能。

    尽管研究者Zhang等人的报道重点关注了入院患者,但实际上,他汀类药物因其安全、便宜且易于获得等事实,也会导致科学家们对其给疾病治疗带来益处的早期选择或考虑,比如在有症状的SARS-CoV-2感染的阳性诊断时,我们的目标在于预防患者往更严重疾病的方向进展,重要的是,考虑到他汀类药物的可获得性,研究者担心,在进行适当的研究前,他汀类药物可能会被非标地用于预防和治疗COVID-19,尽管我们认识到了在疾病流行期间风险-益处的评估或许是一个很重要的问题,但在药物被广泛使用之前捕获相关的研究数据也是非常重要的。

    为了在当前疫情情况下改善药物重新定向的过程,研究人员绘制出了涉及药物重新定向的相关步骤,并发起了COVID-19标签外和新制剂注册表项目计划来追踪药物重新定向的效应,迄今为止,研究人员已经有200多种药物被记录曾尝试用于治疗COVID-19,鉴于此前研究者Zhang的研究结果,如今研究人员就必须将他汀类药物加入到候选药物名单中了,与大多数为了同一个目的而考虑的药物不同的是,他汀类药物相对廉价,易于获得且非常安全;因此,对他汀类药物进行适当地设计并进行随机对照试验,从而观察其是否能有效降低患者的死亡率和人群的发病率,或许具有非常重要的意义。

  • 原文来源:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413120303648;http://news.bioon.com/article/6777390.html
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  • 《Nat Genet:抑制mSWI/SNF复合物的药物有望治疗多种SARS-CoV-2毒株》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-03-20
    • 新型SARS-CoV-2变体的不断进化使得临床医生拥有多种疗法来治疗耐药性感染至关重要。如今,在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学、布罗德研究所、丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院等研究机构的研究人员发现一类直接作用于人体细胞的新口服药物能够抑制多种不同的致病性SARS-CoV-2毒株。相关研究结果于2023年3月9日在线发表在Nature Genetics期刊上,论文标题为“Pharmacological disruption of mSWI/SNF complex activity restricts SARS-CoV-2 infection”。 在这项新的研究中,这些作者发现了一种激活血管紧张素转换酶-2(ACE-2)编码基因的新机制,其中ACE-2是SARS-CoV-2结合的细胞受体,这样这种病毒能够进入并感染宿主细胞。他们还发现,目前正在进行人体临床试验的一类口服药物可以阻断这一途径,并有可能成为所有SARS-CoV-2变体以及任何新出现的SARS样病毒的治疗方法。 论文共同通讯作者、耶鲁大学医学院耶鲁癌症中心成员Craig Wilen博士说,“由于耐药性SARS-CoV-2变体的存在,就我们的口服药物选择而言,我们只剩下一种药物,即帕罗韦德(Paxlovid)。” 确定mSWI/SNF复合物是潜在的抗病毒靶标 在2021年发表的一项研究中,Wilen团队进行了基因筛选,以确定对SARS-CoV-2感染至关重要的宿主因子。其中的一种起着关键作用的宿主因子是mSWI/SNF(mSWI/SNF,也称为BAF)染色质重塑复合物,这是由十多种非常保守的蛋白组成的,允许某些基因开启。 Wilen说,“在那时,我从未听说过它在病毒感染的背景下,我们不明白为什么它对冠状病毒很重要。”因此,Wilen团队与研究这种复合物的专家、丹娜-法伯癌症研究所的Cigall Kadoch博士实验室合作,找出这种蛋白复合物如何让细胞易受感染,以及新出现的针对这类复合物的药物是否能阻断病毒感染。 在他们开始合作性研究工作时,美国食品药品管理局(FDA)已批准六种单克隆抗体治疗方法用于急救,然而这些治疗方法对最新的SARS-CoV-2变体---Omicron---没有作用。 这就给临床医生留下了瑞德西韦(Remdesivir),它只能通过静脉注射给药,限制了它的使用;莫诺拉韦(Molnupiravir),一种口服药物,其作用与瑞德西韦相似,但只有30%的疗效;以及帕罗韦德,一种口服抗病毒药物,通过抑制病毒蛋白酶而发挥作用。 Wilen说,帕罗韦德是目前治疗的主要药物。他说,“这是一种很好的药物,效果很好,但是一些SARS-CoV-2变体已产生了对它的耐药性。而目前,这是我们工具箱中唯一可以以口服形式给送的药物。有效治疗方法的减少进一步强调了迫切需要将一类新的药物添加到工具箱中,最好是那些不太容易受到速效耐药机制影响的药物。” 阻断mSWI/SNF可让细胞对抗SARS-CoV-2 首先,这些作者发现,破坏mSWI/SNF复合物可阻止SARS-CoV-2进入人体细胞。由于已知mSWI/SNF能调节基因的开启和关闭,他们随后假设它也可能在激活ACE-2受体中发挥作用。接下来,他们发现了它的机制:mSWI/SNF与另一种叫做HNF1A的蛋白结合;作为一种转录因子,HNF1A将这种复合物引导至编码ACE-2的基因上。 破坏mSWI/SNF复合物后,人体细胞不能再制造ACE-2,并对利用该受体作为进入受体的任何病毒的感染产生了抵抗力。这包括许多冠状病毒。 靶向mSWI/SNF的小分子抑制剂已由Kadoch创办的Foghorn Therapeutics公司开发出来,并作为几种癌症的治疗方法处于第一阶段的临床试验。Wilen和Kadoch发现,这类药物对SARS-CoV-2的多种变体---包括从一名耶鲁大学患者身上分离出来的瑞德西韦耐药性毒株---有效,而且对细胞没有任何不良影响。Wilen说,“这在原则上证明了这可以成为对抗耐药性的真正重要的一线或二线工具。” Kadoch说,“此外,这说明了对染色质重塑复合物进行药物调控的广泛、多疾病的潜力。这些分子机器位于控制基因表达程序的金字塔顶端,这些基因表达程序在许多不同的人类疾病中出现了问题---我们在识别和探索它们的效用方面只是处于冰山一角。” Wilen认为这些临床试验中的药物有可能被重新利用来抑制当前和未来的冠状病毒。此外,Wilen和Kadoch希望这项研究能够深入了解为什么某些人和特定细胞类型可能更容易受到冠状病毒的影响。Wilen说,“未来的研究工作需要研究为什么一些人没有症状而另一些人经历严重感染和死亡的潜在生物学特性。” SARS-CoV-2将不会是最后一次严重的病毒爆发。Wilen实验室研究在野生蝙蝠中流通的冠状病毒,他认为这些病毒感染人类和造成下一次大流行的风险最高。这些病毒中有许多使用ACE-2作为受体,这意味着这项新研究可能是减缓或阻止下一次疫情爆发的关键。 他说,“我们将有另一次大流行性疫情,无论是在几年还是十年内。我们对它的准备不足。最好的准备方式是准备好尽可能多的疫苗和药物,这样我们就能尽早以最大的效果抗击疫情。” 参考资料: Jin Wei et al. Pharmacological disruption of mSWI/SNF complex activity restricts SARS-CoV-2 infection. Nature Genetics, 2023, doi:10.1038/s41588-023-01307-z.
  • 《6月9日_索非布韦是一种治疗SARS-CoV-2感染的潜在药物》

    • 来源专题:COVID-19科研动态监测
    • 编译者:xuwenwhlib
    • 发布时间:2020-06-10
    • 信息名称:索非布韦是一种治疗SARS-CoV-2感染的潜在药物 1.时间:2020年6月9日 2.机构或团队:墨西哥国立自治大学 3.事件概要: 墨西哥国立自治大学于6月9日在Scientific Reports上发表题为“Sofosbuvir as a potential alternative to treat the SARS-CoV-2 epidemic”的文章。文章指出,截至目前,还没有治疗SARS-CoV-2感染的抗病毒药物,开发疫苗可能需要几个月甚至几年的时间。与索非布韦(一种批准用于丙型肝炎病毒感染的核苷类似物抗病毒药物)结合的丙型肝炎病毒聚合酶与SARS-CoV聚合酶的结构叠加表明,后者中存在与药物结合的残基。此外,对几种SARS-CoV-2、SARS和MERS相关的冠状病毒聚合酶进行多重比对表明,这些残基在所有这些病毒中都是保守的,这为使用索非布韦对抗这些高传染性病原体提供了可能。 4.附件: 原文链接: https://www.nature.com/articles/s41598-020-66440-9