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《研究综述:2020年11月13日》

  • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译者： yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间：2020-11-16

  • 欢迎来到2020年11月13日的《研究综述》，这是布罗德研究所的科学家和他们的合作者发布的最新研究的循环快照。

    动物基因组计划:迄今为止最大的一组哺乳动物基因组

    由脊椎动物基因组学组的Diane Genereux、Kerstin lindbladtoh和Elinor Karlsson领导的一个名为“动物基因组学联盟”的国际研究团队，分析和比较了涵盖了近1.1亿年进化历程的所有哺乳动物家族中超过80%的基因组。他们的基因组数据集旨在推进人类健康研究和生物多样性保护，包括了120多个以前未曾测序过的物种基因组，以前所未有的规模捕捉了哺乳动物多样性，并揭示了面临灭绝风险的物种。了解更多的自然和广泛的新闻故事。

    位置,位置,位置

    转录因子TFEB作为细胞产生溶酶体的传感器和信号，溶酶体帮助细胞循环旧的或不需要的细胞成分，并摄入病原体。由于TFEB和溶酶体功能的崩溃与代谢、神经学和感染性疾病有关，Kim Carey、Geraldine Paulus、核心研究所成员和免疫项目主任Ramnik Xavier和同事们开始确定TFEB指导的所有细胞回路。他们发现TFEB的转录影响很大程度上取决于它在细胞中的位置和它的刺激状态，它的影响受到BHLHE40和BHLHE41基因的控制。在细胞报告中了解更多。

    多功能药物

    阻断CDK4/6的药物被设计为触发癌细胞的细胞周期阻滞，但似乎也会以许多其他方式影响癌细胞生物学。利用实验室模型和临床标本，一个由Henry Long (DFCI)、癌症项目副成员Jean Zhao和Shom Goel (MacCallum癌症中心)领导的团队发现，这些化合物在激活广泛的增强子和超级增强子的过程中，显著地改变了癌细胞的染色质景观。这些增强子的影响解释了许多药物的附加作用，包括免疫原性的变化，凋亡反应和分化。该团队在《自然癌症》(付费墙)上写道，他们的发现可以指导CDK4/6抑制剂的进一步工作。

    映射蛋白质周转

    当细胞执行其功能时，细胞内特定蛋白质的水平经常变化。一个复杂的酶网络控制着这种混合物的组成，在不再需要蛋白质时降解它们。为了更好地理解这一细胞机制，新陈代谢计划的副成员Robert Farese和Tobias Walther领导的一个团队开发了一个平台，将蛋白质转换的定量测量与系统的基因删除相结合，并在酵母酿酒酵母中进行了测试。所得到的周转图(T-MAP)为识别和分析泛素介导的蛋白降解系统提供了一种新的资源。在细胞报告中了解更多。

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    • 欢迎收看2020年11月20日的《研究综述》(Research Roundup)，这是一篇由Broad Institute的科学家及其合作者发表的最新研究的重现快照。 从MUC1到COVID-19临床试验 正常情况下，MUC1会在肺部生成粘液，但过量的MUC1会导致与COVID-19相关的肺损伤。Maria Alimova, Eriene Sidhom，肾脏疾病计划的主任和协会成员Anna Greka和同事们重新分析了Greka实验室针对MUC1肾脏疾病(一种罕见的肾脏疾病)进行的药物再用途中心药物筛选的数据，发现了一种fda批准的名为fostamatinib的药物可以阻断这种蛋白质。该团队表明，该药物减少了人类细胞和急性肺损伤小鼠肺中的MUC1，这支持了目前在covid19患者中测试fostamatinib的两个临床试验的原理。阅读更多的细胞报告，医学和一个广泛的故事。 在SARS-CoV-2上亮灯 Jon Arizti Sanz、Catherine Freije和Cameron Myhrvold在传染病和微生物组项目(IDMP)、传染病基因组中心和研究所成员Pardis Sabeti的实验室工作，他们和同事使用SHERLOCK诊断技术开发了一种名为SHINE的COVID-19快速检测方法。这种测试不需要笨重的实验室设备，而且有一天可以在医院和实验室之外进行SARS-CoV-2的检测，它使用Cas13来检测SARS-CoV-2 RNA，与基于标准qpcr的测试相比有几个优势。它将病毒灭活步骤减少到10分钟，在稳定的温度下扩增病毒RNA(不需要某些设备)，并将扩增和检测结合在一个步骤中。阅读更多的自然通讯和一个广泛的故事。 乳腺癌的新观点 乳腺癌是一种多种多样的疾病，对医生和科学家来说，为患者量身定做有前景的治疗组合是一项挑战。使用NCI的临床肿瘤蛋白质组学分析财团(CPTAC),卡斯滕·克鲁格,Shankha Satpathy还,摩尼博士研究所科学家史蒂文•卡尔和迈克尔·吉列的蛋白质组学平台,与同事一起贝勒医学院和其他地方,进行全面的蛋白质组学和基因组——或者proteogenomic——分析的一套大型的乳房肿瘤。他们的发现发表在《细胞》杂志上，强调了新的肿瘤亚型、代谢弱点、免疫治疗机会等，并提出了蛋白质基因组学在癌症诊断和治疗计划中的作用。详情请参阅Broad/Baylor/CPTAC新闻稿。 深入挖掘可以发现差异 使用标准方法的种系遗传分析可以在一小部分癌症患者中识别罕见的致病性变异。由博士后学者Saud AlDubayan和Dana-Farber癌症研究所的副研究员Eliezer Van Allen领导的研究小组分析了数千名前列腺癌或黑色素瘤患者的种系数据，首先使用标准方法，然后使用深度变异，一种深度神经网络分析框架。他们发现，深度学习极大地增强了在数千种癌症易感性和其他临床相关基因中发现有益种系变异的能力。在达纳-法伯的视频，tweeter和JAMA了解更多。 微生物基因组 研究微生物CRISPR系统的不依赖于培养的方法，如宏基因组学，可以揭示尚未探索的CRISPR系统多样性。由相关研究人员菲利普·蒙克、亥姆霍兹感染研究中心的爱丽丝·姆查迪和哈佛大学公共卫生学院的IDMP准成员柯蒂斯·哈坦豪尔领导的研究小组使用2355个元基因组分析了人体微生物组中的CRISPR位点和cas基因。科学家们发现了近300万个独特的CRISPR空间，将已知的多样性增加了13倍，口腔栖息地的CRISPR负载高于肠道/泌尿生殖部位。在《细胞宿主与微生物》中描述了这项工作，它提供了人类微生物群系中天然CRISPR-cas位点和靶点的地图。 建立它们，摧毁它们 靶向降解是一种很有前途的方法来攻击各种癌症目标。靶向降解是一种小分子诱骗癌细胞破坏其赖以生存的蛋白质。在《自然》杂志上，来自癌症项目的研究人员和Dana-Farber，包括Mikolaj Slabicki, Hojong Yoon, Jonas Koeppel，研究所成员Benjamin Ebert和Eric Fischer讨论了触发蛋白质降解的一种新机制，即化合物诱导其目标形成聚合物，然后由细胞处理系统降解。这个动画展示了一种名为BI-3802的化合物是如何使用这种药物诱导聚合机制来清除细胞中的BCL6的，BCL6是一种淋巴管相关的转录因子。 肝脏是如何恢复的 肝脏在受伤后具有不可思议的再生能力。然而，在进行这一进程的同时，它必须仍然保持重要的功能。通过使用单细胞RNA测序、原位转录和蛋白质组分析以及小鼠的敲除模型，Chad Walesky (BWH)、Kellie Kolb (MIT)、研究所成员Alex Shalek、代谢项目副成员Wolfram Goessling及其同事已经揭示了使这一功能得以持续的机制。受损后留在肝脏的细胞会暂时增加关键基因的表达，并改变其正常的区域特异性功能，以弥补失去的细胞，而肝脏内的其他细胞则控制新组织的生长。详情请阅读《自然通讯》。 在美国航空志愿队(飞虎队) 在质谱分析中，数据独立采集(DIA)有潜力全面分析生物样品中超过仪器检测极限的所有肽。然而，在DIA数据分析中仍然存在一些挑战，每种分析工具都显示出可检测肽和定量结果的可变性。为了解决这些差异，研究科学家Sebastian Vaca, Steven Carr，蛋白质组学平台访问科学家Jacob Jaffe (Inzen Therapeutics)和其他人设计了AvG，一个用于抛光DIA数据的模块化工具。在《自然方法》中，他们报道了AvG使DIA信号达到最高的灵敏度、选择性和准确性水平。 非整倍体可以保护癌细胞 癌细胞通常拥有异常数量的染色体，这种情况被称为非整倍体。在许多癌症类型中，非整倍体与细胞增殖缓慢和患者预后不良矛盾地相关。约翰迈克尔Replogle领导的研究小组(麻省理工学院),准会员Angelika Amon,和他的同事们调查了这些观察的潜在机制,非整倍体对细胞分裂的影响,发现实际上增加了抵抗前线化疗:扩散放缓下来减少了药物能破坏癌细胞的DNA和微管。
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    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2020-11-11
    • 欢迎收看2020年11月6日的《研究综述》，这是一篇由Broad研究所的科学家和他们的合作者发表的最新研究的重现快照。 打开火 褐色脂肪细胞利用储存在脂滴中的甘油三酯作为能量，帮助身体产生热量，但尚不清楚这些脂质是否需要。第一作者Chandramohan Chitraju(哈佛大学)，Alexander Fischer(哈佛大学)，以及代谢项目的助理成员Robert Farese和Tobias Walther，哈佛医学院和哈佛公共卫生学院通过删除合成脂类的酶，制造出棕色脂肪组织中缺乏甘油三酯的老鼠。在《细胞报告》中描述，这项工作表明，没有甘油三酯的褐色脂肪组织仍能正常工作，而缺少甘油三酯的小鼠也能在寒冷中保持体温。这些老鼠体内的棕色脂肪细胞使用循环的葡萄糖、脂肪酸和储存的糖原为产热提供燃料。 胰腺癌依赖筛检 胰腺导管腺癌依赖于改变代谢途径，帮助癌细胞在营养不良的微环境中生存。Dana-Farber研究所和癌症项目的副成员Andrew Aguirre，以及Douglas Biancur和Alec Kimmelman(纽约大学医学中心)，使用CRISPR/Cas9筛选来绘制胰腺癌体内外的代谢依赖关系。虽然细胞在体外和体内的脆弱性在很大程度上是相似的，筛选显示了靶代谢负债和细胞培养模型系统的重要局限性。这项工作表明，遗传筛选可以帮助确定体内的依赖关系，这可能具有治疗潜力。更多信息请阅读《细胞代谢》(收费墙)。 寄生虫在哪里 间日疟原虫是美洲最主要的人类疟疾寄生虫，但是在利用基因组学来绘制疟原虫在流行地区的本地和区域传播模式方面做得很少。写的《公共科学图书馆•被忽视的热带病,安琪拉的早期和准成员丹尼尔·Neafsey传染病和微生物项目(IDMP)和基因组中心传染病和马塞洛一起费雷拉(圣保罗大学)和合作者,报告超过疟疾间日疟原虫分离菌的研究热点在巴西和秘鲁使用全基因组测序。他们注意到许多高度相关但又截然不同的间日疟原虫谱系在该地区流行，并为有针对性的疟疾控制工作确定了高度优先的疟原虫种群。 克罗恩病的基因线索 SLC39A8基因中的错义变异A391T是多种疾病的风险等位基因，包括心血管疾病、精神分裂症、帕金森病和克罗恩病(炎症性肠病或IBD的一种形式)。Toru Nakata，高级组长Daniel Graham，核心研究所成员和IDMP联合主任Ramnik Xavier和他的同事们制作了一个SLC39A8 A391T小鼠模型来研究它是如何影响各种组织的。小鼠表现出严重的结肠锰缺乏与肠道屏障功能受损，从而使小鼠对肠道炎症敏感。发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的研究结果表明，这种等位基因增加了对IBD和其他潜在疾病的易感性的组织特异性机制。 单细胞观察埃博拉的致命策略 首次对感染BSL-4水平病原体的单细胞进行排序的研究，揭示了埃博拉病毒如何在感染过程中为了自身利益而改变宿主的免疫反应的新细节。Aaron Lin, Dylan Kotliar和他的同事采用了一种被称为Seq-Well的便携式低成本单细胞RNA测序方法在美国国立卫生研究院的BSL-4实验室中使用，并发现了病毒抑制的抗病毒防御基因和病毒激活的前病毒基因。在感染期间，常规单核细胞被II类抗原递呈受损的单核细胞所取代，干扰素产生减少。阅读《细胞》和《广阔的故事》。
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