2024年5月8日，哈佛医学院Andrew A. Lane通讯在Nature发表题为Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling的文章，发现了急性白血病对天然免疫信号传导的关键参与者磷酸肌醇-3-激酶-γ（PI3Kγ）复合物的靶向依赖性。
作者开始在母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤（Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm , BPDCN）细胞中进行全基因组CRISPR干扰筛选，这是一种罕见但具有侵袭性的恶性肿瘤，具有急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的特征。这种方法鉴定了调节亚基PIK3R5的选择性依赖——PIK3R5与催化亚基PIK2CG一起形成PI3Kγ复合物的一部分。值得注意的是，这种依赖性超出了BPDCN，扩展到更广泛的急性白血病亚群，包括AML和ALL病例。定义这一亚群的是PIK3R5的表达升高，这与癌症基因组图谱（TCGA）数据库中AML患者的天然炎症信号增强和总体生存率下降有关。
有趣的是，作者发现转录因子SPI1通过与其启动子区结合来调节PIK3R5的表达。此外，天然炎症途径的激活，如通过Toll样受体激动剂或炎症细胞因子，可以诱导PIK3R5的表达，并使白血病细胞对PI3Kγ的抑制敏感。作者对下游机制的调查揭示了一个意想不到的转折。p21（RAC1）活化激酶1（PAK1）取代了经典的PI3K底物AKT，成为PI3Kγ依赖性的关键介质。PI3Kγ抑制导致PAK1在S144位点的去磷酸化，破坏了其与活性形式RAC1的相互作用。作者发现PAK1在该位点的磷酸化是原发性AML样本中对选择性PI3Kγ抑制剂eganelisib敏感性的有力预测因子。
PI3Kγ抑制的显著效应之一是抑制白血病细胞中的氧化磷酸化（OXPHOS）。这一发现与已知的AML细胞对OXPHOS产生能量的依赖性一致，表明存在可用于治疗的潜在靶点。作者证明了靶向PI3Kγ在白血病治疗中的转化潜力。在患者来源的异种移植物模型中，特别是在PIK3R5表达升高的情况下，eganelisib（PI3Kγ 抑制剂）表现出强大的抗白血病活性。值得注意的是，即使在基线PIK3R5水平较低的白血病中，eganelisib与化疗剂阿糖胞苷（cytarabine）的组合也能协同延长生存期。作者假设这种协同作用可能归因于阿糖胞苷持续性对白血病细胞中G蛋白偶联的嘌呤能受体信号的激活，导致了PAK1磷酸化增加和对PI3Kγ抑制的敏感性。这一发现将PI3Kγ抑制剂的潜在临床应用扩展到更广泛的急性白血病亚群中。
总之，这项研究揭示了在以天然炎症信号传导和PIK3R5表达升高为特征的急性白血病亚群中，由非经典底物PAK1介导的对PI3Kγ复合物的先前未被认识的依赖性。这些发现不仅为PI3Kγ抑制剂在该白血病亚群中的临床评估提供了理论依据，而且还为其与阿糖胞苷等传统化疗的潜在协同作用提供了见解。
