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《艾地苯醌用于治疗Leber遗传性视神经病变的综述》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2016-04-13

  • 艾地苯醌 (Raxone®)，是唯一获批用于治疗青少年与成人Leber遗传性视神经病变 (LHON)的药物，LHON是一种罕见的线粒体遗传性疾病，可以导致双边视力快速丧失。艾地苯醌作用机制涉及其抗氧化性能以及能够作为线粒体电子载体。艾地苯醌通过将电子直接转移至线粒体复合体 III(by-passing complex I)来改变LHON 患者线粒体复合物Ⅰ呼吸链的缺乏，从而恢复细胞能量(ATP)，并重新激活视网膜神经节细胞，最终防止视力的进一步丧失并促进视力恢复。艾地苯醌的批准基于临床随机试验，后续研究和临床实际应用的数据。这些研究表明，口服艾地苯醌 900 mg/day，持续治疗24周，艾地苯醌在预防视力进一步损伤和促进视力恢复方面具有持续性作用。因此，艾地苯醌是用来治疗在青少年和成人 LHON 患者视力损害的很好的药物。

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相关报告

  • 《干细胞治疗遗传性视网膜疾病的系统综述和荟萃分析》
    • 来源专题：重大疾病防治
    • 编译者：蒋君
    • 发布时间：2023-10-12
    • 目的 干细胞治疗是治疗遗传性视网膜疾病的一种很有前途的方法。本研究旨在定量检查干细胞治疗IRD患者的有效性和安全性，包括视网膜色素变性和Stargardt病（STGD）。 方法 我们搜索了PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane图书馆数据库和ClinicalTrials.gov网站。最近一次检索时间为2023年8月20日。主要结果是最佳矫正视力（BCVA）改善率和平均差（MD）。根据给药途径和干细胞类型进行亚组分析。本研究已在PROSPERO注册（CRD42022349271）。 结果 本研究包括21项前瞻性研究，涉及382名患者中的496只眼睛（404只RP和92只STGD）（306只RP和76只STGDs）。RP的BCVA改善率在6个月和12个月时分别为49%和30%，术后6个月BCVA显著改善（MD?=?? 0.12 logMAR，95%CI.17至?0.06 logMAR；P?<?0.001），而在治疗后12个月没有显著差异（MD?=?-0.06 logMAR；95%CI?0.13至0.01 logMAR；P?=?0.10）。对于STGD，BCVA在6个月和12个月时的改善率分别为60%和55%，并且在6个月中手术眼的BCVA显著改善（MD?=?? 0.14 logMAR，95%CI?0.22至?0.07 logMAR；P?=?0.0002）和12个月（MD?=?? 0.17 logMAR，95%CI?0.29至?0.04 logMAR；P?=?0.01）。亚组分析显示，脉络膜上间隙注射干细胞可能对RP更有效。三项研究中有11项治疗相关眼部不良事件，未报告相关全身不良事件。 结论 这项研究表明，干细胞治疗对RP或STGD患者可能是有效和安全的。RP患者的长期视力改善可能有限。脉络膜上间隙注射干细胞可能是RP患者一种很有前途的给药途径。受证据等级低的限制，未来需要进行大样本量的随机临床试验。
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  • 《运用基因编辑有望治疗遗传性耳聋》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2017-12-21
    • 音乐家贝多芬本人也从未能听过他的名曲《欢乐颂》，但是谢谢有和他同样名字的小鼠模型，我们离治疗遗传性听力疾病又近了一步。12月20号，华人科学家Xue Gao（高雪）、Yong Tao以及其他共同作者在Broad Institute 的David Liu教授（2017《自然》十大人物发布，基因编辑、CAR-T成关键词）和麻省总医院Zheng-Yi Chen教授的指导下，在Nature发表了一篇关于利用基因编辑，可以延缓小鼠听力失聪的文章，题为 “Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents“。文章报导了利用Cas9 蛋白和sgRNA， 在贝多芬老鼠模型里，特异性的敲除仅有一个碱基突变的变异基因Tmc1 Bth，而保留wild type Tmc1基因，达到延缓老鼠听力失聪的效果。值得注意的是，文章中使用一次性的基因敲除策略，用脂质体介导Cas9蛋白和sgRNA，不可以复制，能降低基因编辑的脱靶性。同时，Nature还配发了题为“An ode to gene edits that prevent deafness”的评论与观点性文章，对上述工作做出了高度的评价。 论文解读： “听力丧失虽然不是致命的，但却对个人和社会造成非常大的影响。其中基因突变导致大约一半以上的听力失聪。大约每一千个刚出生的婴儿，有1个会有基因突变，而导致听力失聪。可是现在却几乎没有有效的生物学手段对突变基因进行编辑，起到治疗或者延缓听力失聪的效果.” 现在刚刚加入莱斯大学（Rice University）的高雪教授说道，“每个人生下来都有特定数量的耳毛细胞（hair cell），而这些细胞有一个独特性，就是如果一旦受到损伤，这些细胞就不会自发的再生，从而导致听力下降。那么很多基因突变往往会产生有害的蛋白，从而损伤耳毛细胞，致使听力失聪”。 这篇文章的作者利用Cas9蛋白和sgRNA在贝多芬老鼠模型（Beethoven (Bth) mouse model）的耳蜗里对突变的Tmc1 Bth蛋白进行特异性敲除。数据表明，4%～8%的突变都发生在Tmc1基因上，而之所以采用Cas9蛋白而不是DNA，这些作者证明，对于一次性的基因敲除，不可以复制，而且存在时间比较短的蛋白，往往能降低基因编辑的脱靶性。同时耳蜗作为一个非常小的器官，是理想的蛋白投递的模型，可以达到最大化的影响要编辑的耳毛细胞，而且降低脱靶效应。 实验证明，在注射了Cas9蛋白和sgRNA四个和八个星期之后，老鼠的听力相比较对照组，在很多频率上有保存，而且耳毛细胞也得到了很大程度上的保存。 进一步的行为学测试，也发现老鼠的保存的听力也能对神经性的行为产生影响。贝多芬老鼠模型上的突变，在人类也是存在的。这些病人往往在5-30岁开始产生听力减退，并在50岁以后听力完全丧失。这个研究为应用基因编辑对遗传性失聪提供了非常重要的第一步的研究。“要发展这项技术到人类身上，我们还有很多需要做。第一步就是要在更高等的实验模型上进行测试。 但是我们非常兴奋在现有的动物模型上取得效果。” David liu教授说道。 虽然音乐家贝多芬是不是具有同样的变异尚未可知，贝多芬本人也从未能听过他的名曲《欢乐颂》，但是谢谢和他同样名字的老鼠模型，我们离治疗遗传性听力疾病又近了一步。这项工作同时也引起了国内外众多媒体的关注。
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