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《Nature | 阿尔茨海默氏症死后大脑中 β 淀粉样蛋白和 tau 的低温电子扫描》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-07-12

  • 2024年7月10日，利兹大学的研究人员在Nature发表题为CryoET of β-amyloid and tau within postmortem Alzheimer’s disease brain的文章。

    大多数神经退行性疾病的病理特征是蛋白质组装成淀粉样蛋白，形成疾病特异性结构。在阿尔茨海默病中，其特征是具有疾病特异构象的β-淀粉样蛋白和tau沉积。人脑中淀粉样蛋白的原位结构尚不清楚。

    该研究利用低温荧光显微镜靶向低温切片、低温聚焦离子束扫描电子显微镜提升和低温电子断层扫描技术，确定了阿尔茨海默氏症死后供体大脑中β淀粉样蛋白和tau病理学的组织结构。细胞外囊泡和立方体颗粒是β淀粉样蛋白斑块的非淀粉样蛋白成分。与此相反，tau内含物形成了平行的未分支丝簇。对单张断层图像中的 136 条 tau 细丝簇进行副图平均，可发现组织内成对螺旋细丝的多肽骨架构象和细丝极性取向。大多数簇内的细丝彼此相似，但不同簇之间的细丝却不同，这表明淀粉样蛋白的异质性是按亚细胞位置进行空间组织的。该研究概述的人体供体组织原位结构方法可应用于多种神经退行性疾病。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07680-x
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  • 《阿尔茨海默病中突触囊泡蛋白2A在脑组织及胞外囊泡中的减少及其与Aβ、tau和APOEε4的关联研究》
    • 来源专题：宁夏重点产业科技信息服务
    • 编译者：刘 悦
    • 发布时间：2025-09-28
    • 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为一种常见的神经退行性疾病，在全球范围内影响着数百万人的认知功能和生活质量。其典型病理特征包括大脑中淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。然而，越来越多的证据表明，突触的损伤和丢失才是导致认知障碍的早期关键事件。突触作为神经元之间传递信息的重要结构，其功能障碍直接影响了记忆和思维的正常运作。目前，针对突触的生物标志物研究仍处于发展阶段，缺乏能够在活体中准确反映突触数量与功能的可靠指标，这限制了对AD进展机制的深入理解以及有效治疗策略的开发。 在这一背景下，突触囊泡蛋白2A（SV2A）作为一种广泛分布于突触前终端的蛋白，近年来受到关注。它不仅参与调控神经递质的释放，还可能成为反映突触密度的潜在生物标志物。一些利用正电子发射断层扫描（PET）技术的研究已初步显示，AD患者脑内SV2A结合率下降，但其与Aβ、tau病理以及遗传风险因素如APOEε4之间的具体关系尚不明确。此外，脑源性胞外囊泡（BDEVs）作为携带脑特异性蛋白的微小囊泡，为探索AD病理提供了新的液体活检途径。 为此，本研究通过整合蛋白质组学分析与组织免疫染色技术，旨在系统揭示SV2A在AD中的表达模式及其与疾病核心病理的关联。研究团队通过对来自多个脑库的105例死后脑样本（包括57例AD患者和48例非痴呆对照组）进行质谱分析与免疫组化实验，重点考察了SV2A及其他突触蛋白在BDEVs和不同脑区的分布情况，并进一步分析了它们与Aβ负荷、tau蛋白磷酸化水平以及APOEε4携带状态之间的相关性。 在方法上，研究运用了多项关键技术：首先，从 prefrontal cortex 组织中分离脑源性胞外囊泡（BDEVs），并采用基于质谱的蛋白质组学技术（LC-MS/MS）对其蛋白组成进行定量分析；其次，利用免疫组织化学（IHC）和免疫荧光（IF）技术对海马、内嗅皮层、额叶和颞叶等脑区进行SV2A、突触素（SYP）、Aβ（4G8抗体）及磷酸化tau（AT8抗体）的染色与定量；此外，通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建蛋白互作网络，以识别SV2A在突触功能模块中的核心作用；统计方面则采用了曼-惠特尼U检验、方差分析及相关性分析等方法。 研究结果部分主要包括以下几方面： 一、BDEVs中SV2A表达降低且在AD中与突触蛋白网络密切相关 通过蛋白质组学分析，研究发现AD患者BDEVs中SV2A水平显著降低，且其减少程度与Braak分期呈正相关。进一步通过WGCNA分析识别出八个功能模块，其中M3（“突触囊泡”）模块在AD早期即发生显著改变，且SV2A位于该模块的核心枢纽位置，与SNAP25、突触结合蛋白（SYT1）等突触蛋白表达高度相关。这些结果提示SV2A不仅是突触损伤的关键指标，还可能与突触囊泡形成与融合的分子机制密切相关。 二、脑组织中SV2A的区域特异性减少及与APOEε4的关联 免疫组化结果显示，与对照组相比，AD患者海马各分区（齿状回、CA1、CA2/3、下托）及内嗅皮层中的SV2A蛋白水平均显著降低，而在额叶和颞叶皮层中未观察到明显变化。此外，APOEε4携带者的SV2A损失更为严重，表明遗传风险因素可能加剧突触损伤。SYP虽然与SV2A表达呈正相关，但其在AD中的变化幅度较小，说明SV2A对病理状态的敏感性更高。 三、SV2A与Aβ和tau病理呈负相关 相关性分析显示，SV2A水平与Aβ斑块负荷（4G8染色）及磷酸化tau（AT8染色）在不同脑区中均呈负相关，其中与tau的相关性尤为显著。双重免疫荧光实验进一步揭示，在核心型Aβ斑块、成熟tau缠结及神经炎性斑块周围，SV2A的信号明显减少，表明SV2A的丢失与AD关键病理变化有直接的空间关联。 四、SV2A作为突触功能障碍的核心生物标志物 综合以上结果，SV2A不仅与多种突触前蛋白（如SNAP25、complexin-2、GAP43等）的表达高度一致，还与神经炎症标志物（如GFAP）呈负相关。这一发现进一步支持了SV2A在AD进展中作为突触完整性核心指标的应用潜力。 在讨论部分，作者强调本研究首次在死后脑组织及BDEVs中同时证实了SV2A的减少及其与Aβ、tau和APOEε4的关联，为理解AD突触功能障碍的机制提供了多层次证据。SV2A的下降可能源于tau病理的突触间传播以及神经炎症引起的突触清除，而APOEε4则可能通过调控突触吞噬作用加剧这一过程。这些发现不仅为SV2A PET成像及液体活检（如血液或脑脊液SV2A检测）提供了组织学验证，也提示SV2A可作为AD诊断及疗效评估的潜在生物标志物。 研究的局限性包括样本来源的异质性、性别分布的不均衡以及缺乏与认知评分的直接关联。此外，BDEVs蛋白质组学部分的样本量较小，可能影响部分结果的普适性。未来研究可通过扩大样本量、结合纵向设计及多中心验证，进一步确认SV2A在AD早期诊断与分层治疗中的应用价值。 该论文发表于《Translational Neurodegeneration》，通过综合运用蛋白质组学、免疫染色及生物信息学方法，深化了对AD突触病理的理解，为开发针对突触保护的治疗策略提供了重要依据。
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  • 《Nature Reviews Neurology：外泌体可以传播毒性淀粉样蛋白导致阿尔茨海默病》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-04
    • 根据Acta Neuropathologica(IF 12.213)发表的一项新研究，外泌体可以介导阿尔茨海默病（AD）毒性淀粉样蛋白-β（Aβ）的细胞间的病理传播。此外，研究人员能够阻止这种外泌体介导的传播，这表明该机制是阿尔茨海默病中的新型治疗靶点。 先前的研究已经证明Aβ可以以朊病毒样的方式从一个细胞传播到另一个细胞。然而，Aβ在细胞间转移的机制尚不清楚。在他们的新研究中，Martin Hallbeck及其同事研究了外泌体在转移毒性淀粉样蛋白-β寡聚体（oAβ）中是否有作用。 “外泌体由胞内体而形成，我们从早期的研究中得知，Aβ的细胞内毒性聚集体通常在胞内体中结束，”Hallbeck解释说。 “从这个角度来看，我们推测这些聚集体可能以外泌体的形式出现，从而传播到下一个细胞。” 为了验证他们的假设，研究人员首先分析了四名AD患者的死后脑样品中oAβ的细胞定位。他们确定oAβ与外泌体共定位。此外， AD患者的外泌体相关oAβ浓度高于没有患有神经疾病的患者。 为了确定外泌体是否可以在细胞之间转移oAβ，研究人员从AD患者的死后脑组织中分离出外泌体，并将它们在培养的细胞系中进行实验。“不仅这些外泌体会被细胞吸收，而且这些细胞还将外泌体携带的oAβ传播到另一组共培养细胞中，”Hallbeck解释说。“这个传播过程也会对神经元细胞产生毒性。” 体外培养的人类神经细胞摄取来自阿尔茨海默病脑组织外泌体的示意图。 外泌体（绿色）和淀粉样蛋白-β寡聚体（红色）能够共定位（黄色）。 图片来自M. Hallbeck实验室。 毒性oAβ可以通过外泌体传播的这个过程，是否可以用一些方法抑制掉。 Hallbeck及其同事进行了实验，验证是否可以阻止外泌体和其有毒货物离开细胞，或阻止它们进入。 “令人兴奋的是，通过siRNA抑制外泌体的形成和释放以及使用外泌体吸收的抑制剂可以阻止外泌体、寡聚体和毒性oAβ的传播，”Hallbeck说。 研究结果可能对研究AD的领域带来新的影响。研究人员说，来自AD患者的外泌体和来自对照个体的外泌体之间的差异意味着可以使用含有oAβ的外泌体作为疾病的生物标志物，尽管需要进一步的工作来证实这种可能性。但也许最令人兴奋的是这种新的治疗方法具有可能性。 “这项工作和其他一些研究蛋白质聚集形式的潜在受体的研究表明，疾病传播背后的这些机制可以作为新药或者新治疗方式的靶标。”Hallbeck总结说。
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