2024年4月10日，埃尔朗根-纽伦堡大学Gerhard Kr?nke通讯在Nature发表题为Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids的文章，对GC如何通过巨噬细胞的代谢重编程发挥抗炎作用提供了重要见解。
研究人员证明GC促进了LPS激活的巨噬细胞的大量代谢重组。与预期的炎症途径抑制相反，GC治疗并没有全面抑制促炎基因的表达，而是发挥了差异性和时间依赖性的作用。重要的是，作者发现GC不仅调节了炎症途径，还调节了LPS激活的巨噬细胞的代谢途径，包括线粒体氧化磷酸化、丙酮酸代谢和三羧酸（TCA）循环活性。代谢通量分析显示，GC处理逆转了LPS诱导的线粒体呼吸阻断，并干扰了LPS诱导的有氧糖酵解。GC将葡萄糖衍生的碳原子的使用转向线粒体TCA循环，导致TCA循环代谢物（如柠檬酸、富马酸、苹果酸和TCA循环衍生的代谢物衣康酸）的交换率显著增加。有趣的是，GC诱导的代谢重组和线粒体功能的挽救不需要糖皮质激素受体（GR）的核定位，这表明这些作用是通过非基因组机制介导的。作者发现GC促进了调节性丙酮酸脱氢酶（PDH）亚基从预先形成的细胞质PDH-GR复合物中的释放，导致这些亚基的线粒体易位增加，并增强了PDH和丙酮酸羧化酶（PC）活性。GC对丙酮酸代谢的这种非基因组调节最终导致LPS激活的巨噬细胞中TCA循环的加速和持续提供燃料。
然后，作者研究了GC诱导的代谢重编程与GC抗炎作用的功能相关性。通过将巨噬细胞暴露于缺氧条件或通过抑制线粒体丙酮酸输入，阻断GC介导的线粒体呼吸和TCA循环活性的增加，显著降低了GC的抗炎潜力。这些发现表明，GC诱导的线粒体代谢的重编程以及由此产生的TCA循环活性的拯救对于GC在巨噬细胞中的抗炎特性至关重要。代谢组学分析显示，GC介导的TCA循环活性加速导致LPS激活的巨噬细胞中TCA循环衍生的代谢物衣康酸水平延迟但显著增加。衣康酸盐是一种强效抗炎分子，可干扰促炎基因的转录。值得注意的是，作者发现GC诱导的衣康酸产量的增加取决于衣康酸合成中的限速酶乌头酸脱羧酶（ACOD1）的表达。在缺乏ACOD1的情况下，GC的抗炎作用在体外和体内都显著降低。ACOD1的基因缺失消除了GC介导的对LPS诱导的广谱基因的抑制，包括关键的促炎基因，如Il1b和Nos2。这些发现表明，GC诱导的衣康酸盐产生的扩增是GC在巨噬细胞中发挥抗炎作用的中心机制。
为了进一步探索所确定机制的体内相关性，研究人员研究了GC治疗在各种免疫介导的炎症性疾病小鼠模型中的作用，包括LPS诱导的肺损伤、K/BxN血清转移性关节炎（一种类风湿性关节炎模型）和卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症（一种哮喘模型）。在所有这些模型中，GC的有益抗炎作用在缺失ACOD1的情况下被消除，这突出了GC诱导的衣康酸产生对GC的治疗特性的重要作用。重要的是，研究人员还发现，类风湿性关节炎患者的GC治疗效果与血清中衣康酸水平升高有关，这进一步支持了这一机制的临床相关性。
总之，这项研究为GC的抗炎作用模式提供了重要的见解。GC通过促进巨噬细胞线粒体代谢的非基因组重编程，促进抗炎代谢产物衣康酸的持续产生，而衣康酸是其在各种免疫介导的炎症疾病中有益作用的中心介质。这些发现对新型抗炎药的设计具有重要意义，并可能有助于通过靶向潜在的代谢机制来提高GC的治疗用途。
