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《Cell｜肿瘤免疫的泛癌蛋白质组学研究》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-02-15

  • 2024年2月14日，纽约西奈山伊坎医学院的Pei Wang团队在Cell杂志发表题为Pan-cancer proteogenomics characterization of tumor immunity的文章。

    癌症生态学的一个关键组成部分是肿瘤微环境（TME）。肿瘤内的免疫细胞和基质细胞可以以上下文相关的方式促进和限制恶性状态。了解癌症免疫微环境可以揭示如何利用患者的免疫系统进行抗癌治疗。

    为了更广泛地探索 TME，研究人员使用 NCI 支持的临床蛋白质组肿瘤分析联盟 (CPTAC) 的泛癌蛋白质组数据集检查了来自 10 种癌症的 1,056 个肿瘤样本。这个多组学数据集包括基因组、转录组、表观基因组和蛋白质组数据。还包括基于质谱的相对蛋白质丰度和翻译后修饰的定量。虽然已经探索了使用高维多组学数据关注癌症免疫的多种泛癌分析，这项工作通过整合从深度蛋白质组样本表征中获得的新颖见解，推动了该领域的发展。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424000643
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  • 《蛋白质基因组学提高了对乳腺癌治疗弱点的识别》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2020-11-23
    • 贝勒医学院(Baylor College of Medicine)、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)的博德研究所(Broad Institute)以及其他机构的研究人员使用了强大的蛋白质基因组学方法，以更好地了解乳腺癌的生物学复杂性。通过这种方法，研究人员能够对已知的治疗靶点提出更精确的诊断，确定新的肿瘤易感性转化为对侵袭性肿瘤的治疗，并暗示乳腺癌抵抗治疗的新机制。这项研究发表在《细胞》杂志上。 蛋白质基因组学将下一代DNA和RNA测序的实验室技术与基于质谱仪的分析相结合，对癌细胞中的蛋白质和蛋白质修饰进行深入、无偏的定量，并结合对这些数据进行综合分析的计算方法。这种蛋白质基因组方法已被美国国家癌症研究所临床蛋白质组肿瘤分析联盟(NCI-CPTAC)的研究人员广泛应用于研究癌症。 “重要的是，我们的分析包括鉴定磷酸化和乙酰化，蛋白质修饰，揭示了有关单个蛋白质活性的信息。“蛋白质乙酰化在乳腺癌中从未被描述过，”共同通讯作者马修·埃利斯说，他是一名乳腺癌肿瘤学家，也是贝勒医学院的医学、细胞和分子生物学教授。 同时分析遗传密码的变化以及由此导致的蛋白质功能的改变，比单独分析每个成分提供了乳腺癌肿瘤内部发生的更完整的图景。 2016年，研究人员利用癌症基因组图谱(TCGA)收集的样本，对乳腺癌的蛋白质基因组学方法进行了试点，证明了蛋白质基因组学代表了乳腺癌分析的一项进展。目前的研究在这方面迈出了重要的一步: 其中包括组织样本，这些组织样本是用专门保存蛋白质修饰的方法收集的， 它代表了一个更大的患者群体， 研究人员在完全相同的组织片段上生成了基因组和蛋白质组谱 科学家们还进行了蛋白质乙酰化分析，以及蛋白质磷酸化、DNA和RNA的测量。 蛋白质基因组分析技术在近年来已经相当成熟，这些前沿的方法被应用到这个数据集。 研究人员完成了122例初治原发性乳腺癌样本的蛋白质基因组分析。他们的测量产生了大量的数据——每个肿瘤大约38,000个蛋白质磷酸化位点和近10,000个蛋白质乙酰化位点，以及整个外显子组和RNA测序——需要先进的计算方法来分析和整合这些信息。“像这样的复杂分析现在经常在大规模的蛋白质基因组数据集上进行，我们正在开发工具来自动化这个过程，”马尼博士说，他是布罗德大学的共同通讯作者和首席计算科学家。 埃利斯说:“我们在这里描述了迄今为止为这些类型的分析而专门收集的最大的乳腺癌样本的蛋白质基因组特性，最大限度地提高了结果的保真度和准确性。”“每个肿瘤细胞都有数百个基因组变化。大多数情况下，我们无法理解它们在临床上或生物学上的意义。我们所阐述的方法使我们能够更深入、更全面地了解每个人的乳腺癌。” 例如，分析显示，乳腺癌的某些亚型具有被称为激酶的特定靶向酶，这些酶比其他癌症的磷酸化程度更高，表明其活性更高，因此具有更高的靶向性。这些分析包括最近确定的药物靶点，如CDK4/6及其调控背景，以及作为新免疫治疗药物靶点的程序性细胞死亡受体和配体。综合分析还发现了一组新的雌激素受体阳性乳腺癌，可以用这些药物治疗。这是重要的，因为目前这些药物仅限于雌激素受体阴性的疾病。 额外的分析对ER+和ER-乳腺癌的代谢脆弱性提出了全新的见解。“我们对乙酰蛋白组的全球分析，首次在乳腺肿瘤中，揭示了乳腺癌亚型特异性代谢的新细节，”布罗德大学蛋白质组学主任、共同通讯作者史蒂文·卡尔(Steven Carr)说。 研究人员——包括co-first作者卡斯滕·克鲁格,Shankha Satpathy还广泛,埃里克Jaehnig和米纳克希Anurag贝勒大学医学院,纽约大学的丽丽Blumenberg,真主安拉Karpova华盛顿大学——希望他们的发现能够激励科学家探索乳腺癌治疗或诊断潜在的新生物改变他们在这项研究已经确定了。他们还乐观地认为，他们的发现将鼓励人们努力将蛋白质基因组学转化为一种癌症分析方法，这种方法可以在临床中常规应用，以改善诊断和治疗。 “我们相信proteogenomics方法将继续帮助我们确定新的候选人的治疗目标,更好地理解免疫乳腺癌和其他癌症的景观,获得洞察响应和阻力,和最终的进展我们的目标的个性化的癌症治疗,”指出共同通讯作者迈克尔•吉列肺和重症监护医师马萨诸塞州综合医院和高级组长在广泛的蛋白质组学。“科学是强大和令人兴奋的，但最终是我们能为病人提供的东西使它变得重要。”
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  • 《蛋白质修饰研究的最新篇章》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-10-12
    • 蛋白质修饰的重要性 蛋白质是执行细胞功能的基本功能单元，其表达受基因组和表观遗传学的调控。通常，蛋白质在表达以后还需要经过不同程度的修饰才能发挥所需要的功能。这种翻译后修饰过程受到一系列修饰酶和去修饰酶的严格调控，使得在某一瞬间细胞中蛋白质表现出某种稳定或动态的特定功能。蛋白质翻译后修饰（PTM）通过共价添加官能团或蛋白质，调节亚基的蛋白水解切割或整个蛋白质的降解来增加蛋白质组的功能多样性。 这些修饰包括磷酸化，糖基化，亚硝基化，甲基化，乙酰化，脂化和蛋白水解，并且影响正常细胞生物学和发病机理的几乎所有方面。蛋白质磷酸化是迄今为止最常见的PTM，已在大约17，500种人类基因产物中检测到。翻译后修饰是增加蛋白质组多样性的关键机制。尽管基因组仅包含20，000至25，000个基因，但估计蛋白质组包含超过100万个蛋白质。转录和mRNA水平的变化增加了转录组相对于基因组的大小，并且无数的不同翻译后修饰指数增加了蛋白质组相对于转录组和基因组的复杂性。因此，识别和理解PTM对细胞生物学和疾病治疗和预防的研究至关重要。 （蛋白修饰3d示意图） 蛋白质修饰研究进展 基于翻译后修饰蛋白质的不均一性及相对丰度低的特性，翻译后修饰蛋白质的研究主要是利用现有的蛋白质组学技术体系包括电泳、色谱、生物质谱以及生物信息学工具，对修饰蛋白质或肽段进行富集分离，消除修饰引起的不均一性并标记修饰位点，使之与理论质 量有一个差异，通过质谱检测这种差异，从而鉴定蛋白质，并通过串联质谱鉴定修饰位点。PTMs 广泛存在于真核细胞生物中，对生物体的信号传导以及生命活动至关重要，但是 PTMs 鉴定往往比未修饰多肽 鉴定更加困难。 蛋白磷酸化修饰是生物体内最为普遍也是研究最为深入的修饰方式，而其中的酪氨酸磷酸化，特别是酪氨酸激酶受体的磷酸化已经被证明对癌细胞的诱发和生长有关键作用，多种针对不同酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂和单克隆抗体也已经被开发成为治疗癌症的一线药物。目前研究较多的蛋白翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、甲基化和泛素化四类修饰。 磷酸化的研究方法及关键技术有：免疫沉淀法、流式细胞分析、双向凝胶电泳法、固相金属亲和色谱等。针对乙酰化主要的研究方法有：生物质谱鉴定乙酰化修饰位点、基于特异性识别乙酰化赖氨酸残基的乙酰化抗体鉴定乙酰化修饰位点、以标记底物为基础的方法鉴定乙酰化修饰位点等。针对甲基化主要的研究方法有：甲基化特异性的 PCR、亚硫酸氢盐测序法、高分辨率熔解曲线法。 而糖基化的研究方法及关键技术有：放射性标记法、分子荧光标记法、电泳法、凝集素标记法、抗体标记法、化学酵素法等。目前所具有的对泛素蛋白探究的技术类型比较单调。对泛素蛋白的检测、泛素作用靶点的定位以及泛素蛋白本身性质的探究方法中，这些技术还必须进行不断的改进和完善。譬如，传统的蛋白质翻译后修饰研究主要依赖于基于特异性抗体的免疫检测技术或放射性标记技术。这些方法对研究由单一位点翻译后修饰介导的细胞信号转导过程起着不可替代的作用。然而，由于上述技术存在操作要求高、特异性抗体制备周期长等缺点，很难实现蛋白质翻译后修饰的大规模检测。
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