《免疫肿瘤联合治疗取得成功》

  • 来源专题:生物安全网络监测与评估
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2021-03-27
  • 肿瘤药物的成功率高达令人沮丧的3.4%,该领域的一些好消息总是值得赞赏的。

    百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)联合批准了Opdivo和anti- lag3 antibody relatlimab的相对047期临床试验。在转移性黑色素瘤患者中,该试验比较了联合用药和单独使用Opdivo。药物混搭达到了无进展生存期的主要目标。

    Opdivo于2015年首次获批用于黑色素瘤患者。它是一种抗pd1的单克隆抗体疗法,在当时的免疫肿瘤治疗浪潮中乘风而上。尽管这是一种前沿技术,但许多患者在治疗过程中对这类治疗没有反应或产生耐药性。联合疗法已经成为下一个有效靶向肿瘤的方法。

    BMS高级副总裁兼肿瘤开发主管Jonathan Cheng表示:“这项研究的结果表明,靶向LAG-3通路结合PD-1抑制可能是增强免疫应答并帮助改善这些患者预后的关键策略。”

    Relatlimab结合并抑制LAG-3,释放肿瘤对t细胞的抑制作用以避免被攻击。在滞后-3被抑制的情况下,免疫系统能够像预期的那样对抗癌症。根据之前的采访,在lag3阳性肿瘤细胞中,应答率是原来的三倍。

    BMS还在用其他四种化合物来试验抗黑素瘤药物。本月,该公司还宣布与AVEO Oncology合作,测试Opdivo和AVEO的Fotivda联合治疗复发性肾细胞癌。

    相对047试验的次要终点——总生存期的随访正在进行中。在两组试验中,该组合的耐受性良好,没有新的安全信号报告。

    辉瑞公司也有一些好消息,它的i留置疗法联合来曲唑治疗HR+、HER2-转移性乳腺癌,并与单独使用来曲唑进行比较。在2年的标记期,idram +来曲唑组的中位无进展生存期为20个月,而单独来曲唑组的中位无进展生存期小于12个月。

    联合治疗显示进展风险降低了42%,死亡风险降低了34%。

    辉瑞全球产品开发肿瘤学首席开发官Chris Boshoff博士表示:“现实世界的证据已经融入到我们如何创新和推进乳腺癌患者护理的结构中,支持我们的随机临床试验。”“超过6年的患者经验、积极的获益-风险分析、强大的临床数据和可靠的真实数据,所有的证据都巩固了IBRANCE + endocrine therapy作为HR+、HER2-转移性乳腺癌患者治疗的作用。”

    目前,与单纯使用抗her2疗法的患者相比,作为患者目前抗her2疗法和内分泌疗法的补充,i分枝疗法正在进行III期临床试验。期望i分枝的加入将延迟治疗耐药和延长转移性乳腺癌患者的总生存期。

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    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-07-13
    • 有些患者对免疫治疗没反应背后的原因,比较复杂,有科学家认为是肿瘤还有更多的免疫抑制手段待发现,也有科学家发现是PD-1抗体进入人体之后被“吃掉”了。 前不久,来自新加坡的Singapore Immunology Network(SIgN)的Evan W. Newell团队发现了一个让人无奈的原因。 理论上讲,进入到肿瘤里面的杀伤性T细胞应该是为了杀灭癌细胞而生的。但是,Newell的团队却发现,患者肿瘤组织里面不仅有杀灭癌细胞杀伤性T细胞;还有大量与癌症无关的、原本应该是识别病毒的“旁观者”杀伤性T细胞,这些T细胞根本就“不认识”癌细胞。 尤其是在那些预后差的癌症患者肿瘤组织中,旁观者杀伤性T细胞占比更多。这些旁观者杀伤性T细胞眼看着有杀癌细胞能力的T细胞被肿瘤组织耗竭,不会伸以援手,所以免疫检查点抑制剂拿这帮T细胞也是没办法了。 Newell团队的这一重要研究成果发表在顶级期刊《自然》上。这一发现将对免疫检查点抑制剂和CAR-T治疗产生深远的影响。 肿瘤组织里面存在多种不同的T细胞 之前的大量研究表明,肿瘤里面的浸润T细胞(TILs)是有高度的异质性的。Newell团队也发现,肺癌和肠癌患者的肿瘤浸润性杀伤性T细胞也存在高度的异质性。 于是这帮科学家就想调查抗原特异性杀伤性T细胞,了解肿瘤微环境内杀伤性T细胞异质性的基础,以及这种异质性对癌症治疗的影响。 他们使用质谱流式细胞术联合主要组织相容性复合体(MHC)四聚体染色技术,分析肿瘤中T细胞对1091个假定的新抗原,123个肿瘤相关抗原和46个与肿瘤无关的抗原(主要是病毒抗原)的特异性识别情况。 研究流程 让他们没有料到的是,他们在37.5%的肺癌患者癌组织里面检测到了癌症不相关的MHC四聚体,在50%的肠癌肠癌患者癌组织里面也检测到了癌症不相关的MHC四聚体。 在这些患者组织里发现的MHC四聚体都是特异性识别EB病毒、人巨细胞病毒,或者流感病毒的抗原决定簇。肿瘤里面的这些特异性识别病毒的CD8+ T细胞是从哪里来的呢? 研究人员分析了它们表面的CD69和/或CD103,这两个蛋白都是肿瘤浸润T细胞的标志性特点,结果发现大量的细胞都表达了这两个标志物,这就表明这些肿瘤不相关的CD8+ T细胞应该是肿瘤自己的,不是经过血管从其他受感染的地方溜达过来的。 这个发现表明,并不是所有的CD8+ 肿瘤浸润T细胞都是特异性识别肿瘤表面的抗原的,有些旁观者CD8+ 肿瘤浸润T细胞特异性识别癌症不相关的抗原决定簇。(至于为什么会这样,作者没有探讨,隐约感觉背后有大秘密) 既然,肿瘤组织里面存在肿瘤特异性和肿瘤不相关的CD8+ 肿瘤浸润T细胞,那么它们的表型有啥差异呢? 仔细分析之后,研究人员发现,肿瘤特异性的CD8+ 肿瘤浸润T细胞与肿瘤不相关的CD8+ T细胞在表型上有重叠,例如它们都表达共刺激因子;甚至原本认为只在肿瘤特异性CD8+ T细胞上才表达的抑制受体TIGIT和PD-1,在肿瘤不相关的CD8+ T细胞表面也有。 难道就没有办法区分它们了吗? 在分析了大量的数据之后,研究人员终于发现,肿瘤不相关的CD8+ T细胞似乎表达极其少,或者不表达CD39。但是那些肿瘤特异性的CD8+ 肿瘤浸润T细胞高表达。 基于这些数据,研究人员认为,CD39可以作为肿瘤特异性的CD8+ 肿瘤浸润T细胞的一个有效的标志物。 为了更好的比较CD39-CD8+ 肿瘤浸润T细胞和CD39+CD8+ 肿瘤浸润T细胞的特点,研究人员又对这两类T细胞做了转录组分析。 他们发现,CD39+CD8+ 肿瘤浸润T细胞表达的基因更多是与细胞的增殖和耗竭相关,这是慢性抗原持续刺激的T细胞特征。蛋白层面分析发现,从肠癌和肺癌肿瘤组织中分离出的CD39+CD8+ 肿瘤浸润T细胞,无论是表型还是功能都表现出耗竭特点。说明这类T细胞有抗癌的能力,不过活性已经被肿瘤抑制,亟待免疫检查点抑制剂的解救。 这就意味着,表达CD39定义了一类高度耗竭的T细胞;而那些不存在CD39的T细胞则是另外一个群体,它们的表型与肿瘤的慢性抗原刺激不一致,是个彻头彻尾的旁观者。 那么在临床中CD39作为一个新的标志物是不是好使呢? 在肺癌患者的肿瘤组织里,CD8+ 肿瘤浸润T细胞表面CD39的表达水平在每个患者之间的差异是非常大的。而且CD39+CD8+ 肿瘤浸润T细胞出现的频率与EGFR突变的状态有密切的关系。 之前的研究表明,与EGFR野生型的肺癌患者相比,EGFR突变型的患者对PD-1的治疗反应较差[8]。这是否与肿瘤浸润T细胞的异质性有关呢? 在本研究中,研究人员发现,与EGFR突变型的患者相比,CD39+CD8+ 肿瘤浸润T细胞的频率在EGFR野生型的肺癌患者显着升高。 甚至在大约50%的EGFR突变型的患者体内,几乎就找不到CD39+CD8+ 肿瘤浸润T细胞。而这个群体接受PD-1抗体治疗效果恰恰比较差,这可能与EGFR突变型的患者体内存在大量的旁观者CD39-CD8+ 肿瘤浸润T细胞有关。 研究人员随后有分析了一个微卫星不稳定的转移性结直肠癌患者的外周血。这位患者在接受PD-1抗体治疗之后,实现了快速的临床响应。他们发现,这名患者外周血的CD8+ T细胞高表达CD39。这个数据表明,外周血中CD39+ T细胞的变化,可能是患者响应PD-1抗体治疗的表现。这就意味着,医生可以用外周血中CD39+ T细胞的变化判断患者对PD-1抗体治疗的响应程度。 总的来说,这个研究证实人体肿瘤组织中不仅有肿瘤特异性的CD8+ 肿瘤浸润T细胞,还有大量与肿瘤无关的旁观CD8+ 肿瘤浸润T细胞,而这两类T细胞可以用CD39这个标记物区分开。 旁观者T细胞标记物的确定,不仅可以辅助免疫检查点抑制剂治疗,还可以用于CAR-T细胞制备过程中T细胞的筛选。可以预见,免疫治疗的效果,将因为这个标记物的出现而变得更加有效。