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《Nature | 跨组织多细胞协同及其在癌症中的重塑》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 朱晓琳
  • 发布时间：2025-06-18

  • 发表机构：北京大学，重庆医科大学

    作    者：张泽民（通讯作者）

        在人体组织器官中，细胞通过有序协作维持结构与功能，但细胞在组织层面的协同机制仍不明确，这限制了对组织稳态和癌症等疾病的理解。

        该研究整合35种人体组织的单细胞转录组数据，构建跨组织单细胞图谱，用CoVarNet鉴定出12个细胞模块。这些模块分布有组织特异性，如CM04-CM09主要含免疫细胞，富集于免疫器官和外周血；CM02、CM03多见于泌尿系统和胃肠道；CM07、CM12偏好生殖系统等。

        将细胞模块映射到空间转录组数据，发现CM05在小肠派氏结富集，可能是黏膜免疫诱导部位；CM02、CM03分布于肠黏膜，参与黏膜免疫效应环节，且两者细胞组成有差异。

        分析细胞模块内部调控发现，富含淋巴细胞的模块空间聚集性高，信号分子种类有限，细胞因子起关键调控作用，如效应记忆CD8+T细胞对TNF-α的响应因模块而异。

        细胞模块与个体表型关联分析显示，脾脏中CM05和CM06随年龄增长呈相反动态趋势，CM05中17个转录因子活性增强；依托乳腺CM12构建的更年期进展轨迹，显示两类成纤维细胞频率下降、炎症特征减弱。

        在肿瘤研究中，整合泛癌种单细胞图谱发现，组织特异性健康细胞模块在肿瘤进展中减弱，跨癌种共享的肿瘤相关模块cCM02增强，其由耗竭性T细胞等构成。据此提出肿瘤进展模型：癌变时组织特异性结构瓦解，建立跨癌种趋同的肿瘤微环境模式。

        该研究系统描绘了健康与疾病状态下的多细胞协同模式，提供了新理论框架和分析工具，构建的图谱是重要数据资源，为相关研究开辟了新视角。

    发表日期：2025-05-28

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09053-4
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  • 《Nature：单个CAR-T细胞让癌症患者5年内保持无癌状态》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-06-05
    • 在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员报道一名慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者在2013年接受嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞（CAR-T细胞）治疗后因单个CAR-T细胞及其增殖时产生的细胞而发生病情缓解，从那以后在5年内保持无癌症状态，并且这些CAR-T细胞仍然存在于他的免疫系统中。他们还证实这种治疗反应与CAR编码基因插入到这名患者的T细胞DNA中的位置相关联，这可能是有助于提高这种治疗反应率的一种关键因素。相关研究结果于2018年5月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells”。论文通信作者为宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的J. Joseph Melenhorst博士和Carl June博士。 作为一种癌症，CLL起源自产生骨髓中的某些白细胞（即淋巴细胞）的细胞。这些癌细胞首先在骨髓中出现，随后迁移到血液和淋巴结中。这些癌细胞增值得太快，将骨髓中的其他细胞挤出。它们并没有正常地成熟，因而不能够像它们应当的那样抵抗感染。美国癌症协会估计2018年将有约21000例新的CLL病例，并且大约有4500例死于这种疾病。这些患者中的许多人将接受骨髓移植，但是另一种可能的治疗方法就是CAR-T细胞疗法，它涉及收集患者自身的T细胞，对它们进行重编程而使得它们能够识别和杀死癌症，然后将它们灌注回到患者体内。这种方法已被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗某些急性淋巴细胞白血病（ALL）患者以及一些非霍奇金淋巴瘤患者，但是当前尚未批准用于治疗CLL。 为了控制细胞因子释放综合征（CRS），患者通常接受三次连续灌注，灌注剂量分别为10％、30％和60％。CRS是一种与CAR-T细胞疗法相关的常见毒副作用，包括不同程度的流感样症状，伴有发热、恶心和肌肉疼痛，并且可能需要重症监护室（ICU）级别的护理。这项研究报道的这名患者接受了前两次剂量分别为10％和30％的灌注，但是他起初并没有产生治疗反应。Melenhorst说，“直到第50天时，这名患者才经历CRS，这表明这些CAR-T细胞具有活性并可能发挥抗肿瘤作用。” 成像结果显示这名患者的肿瘤在变小，因此医生们决定最后为他进行剂量为60％的灌注。这名患者进入缓解状态，并保持缓解状态5年了而且还在继续保持这种状态。June说，“这是我们一直期待的结果，不过我们知道，无论如何，我们都能够从每名患者那里学到很多。我们将这种结果从床边带到实验台以便尽可能多地理解发生了什么和为何会如此。” 论文第一作者、宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的Joseph A. Fraietta博士说，“我们发现的第一件事是我们能够将这名患者的CAR-T细胞谱系追溯到单个原始细胞。这是一个非常了不起的发现，这基本上告诉我们CAR-T细胞完成它们的任务所需的最低剂量是一个细胞。” Fraietta 说，“这名患者的CAR-T细胞经基因改造后寻找白血病细胞表面上的一种被称作CD19的蛋白。在这种策略中，编码识别CD19蛋白的CAR的基因被一种经过基因修饰的病毒随机地插入到这名患者的DNA中。就这个特定的病例而言，这些研究人员发现CAR序列插入到一个被称作TET2的基因中，其中在正常情形下，TET2基因调节血细胞的形成，并限制这些细胞的生长。一旦TET2基因被破坏，单个CAR-T细胞大量增殖并消灭这名患者所患的白血病。通常抵抗感染的杀伤T细胞不能单独地战胜癌症，这是因为它们衰老了，过了辉煌期，而且经常寡不敌众。然而，更年轻的CAR-T细胞让一切变得与众不同，这是因为它们能够大量增殖，形成为一个效应T细胞群体。在这种情形下，它们有机会发挥作用，这是因为TET2受到抑制，不再影响促进这种治疗反应产生的表观遗传通路。” Melenhorst说，“这种分析需要免疫学家、细胞生物学家、T细胞专家、癌症生物学家和临床医生之间的大量合作。幸运的是，我们在这里拥有所有这方面的专业知识，并证实这是非常重要的。” 2012年，宾夕法尼亚大学和诺华公司开始进行全球合作，推动进一步的研究、开发和商业化被称作Kymriah（之前称作CTL019的）的CAR-T细胞疗法和其他的CAR T细胞疗法用于治疗癌症。2017年8月，FDA批准Kymriah用于治疗25岁以下患有难治性的或复发性的B细胞前体ALL的患者。2018年5月，这种批准得到扩展，可用于治疗复发性的或难治性的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）---最常见的非霍奇金淋巴瘤形式---成人患者以及高度B细胞淋巴瘤（high grade B-cell lymphoma）和起源自滤泡性淋巴瘤的DLBCL。
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  • 《Nature | 体内单细胞CRISPR筛选绘制了癌症中T细胞命运调控组》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-16
    • 本文内容转载自“ 生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/6qgN_FdjPj-mPv3dT3i_TA 2023年11月16日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在 Nature 期刊发表了题为Single-cell CRISPR screens in vivo map T cell fate regulomes in cancer 的研究论文。该研究使用单细胞CRIPSR筛选，在体内绘制了肿瘤T细胞命运调控网络。揭示了促使耗竭T细胞前体/祖细胞（Tpex）细胞退出静息状态以及增强终末耗竭T细胞（Tex）细胞增殖状态的关键调控转录因子，并用以改善肿瘤免疫疗法。 首先，研究人员发现Tpex细胞退出静息状态并连续分化为中间型Tex1细胞（有较强的功能和增殖能力的一群Tex细胞），这一过程由IKAROS和ETS1差异调控。IKAROS促进Tpex1（有较弱增殖能力的一群Tpex细胞）的代谢激活及其分化为Tpex2细胞（有较强增殖能力的一群Tpex细胞）。敲除IKAROS抑制了CTLs的功能，增加了肿瘤内CTLs的干细胞性的同时降低了细胞代谢以及mTORC1信号通路的活性，暗示IKAROS缺陷可能使细胞滞留在过度静止的状态。并且，敲除IKAROS导致的CTL细胞积累无法单独或响应ICB改善抗肿瘤免疫反应。相反，敲除ETS1通过增强mTORC1信号通路活性和代谢重编程来调控Tpex2到Tex1分化过程，并且在多个肿瘤模型中增强了过继细胞疗法（ACT）和免疫检查点阻断疗法（ICB）抗肿瘤效果，并且ETS1基因表达量与癌症患者对ICB的响应呈负相关。在机制上，研究人员揭示了TCF-1和BATF可以分别被IKAROS和ETS1负向调控，是IKAROS和ETS1在CTL细胞中的靶点。 其次，研究人员发现敲除RBPJ阻断了中间型Tex1向终末Tex2细胞（有较弱的功能和增殖能力的一群Tex细胞）分化，同时通过增加Tex细胞的增殖能力来扩大Tex1细胞累积。并且，敲除RBPJ在多个肿瘤模型中改善了ACT和ICB的抗肿瘤效果。另外，RBPJ基因的表达量与来自癌症患者CTLs的终末Tex分化以及癌症患者对免疫检查点阻滞疗法的低反应性正相关。在机制上， RBPJ通过抑制IRF1转录因子的活性来促进了中间型Tex1到终末型Tex2细胞的分化。因此，敲除RBPJ通过增强有较强功能和增殖能力的Tex1细胞的分化来改善ACT和ICB的抗肿瘤效果。 总的来说，这项研究揭示了肿瘤内CTLs分化和功能的多样性及关键的调控转录因子，并为整合CTLs细胞命运基因调控网络和改善肿瘤免疫反应的潜在靶点提供了一个系统框架。
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