几十年来，科学家们已知道人体内的流感病毒与实验室中培养的流感病毒有很大不同。一种常用的研究流感病毒的方法就是将荧光蛋白与组成流感病毒的蛋白融合在一起。但是这些荧光蛋白与流感蛋白具有大约相同的大小，引入如此相对较大的融合蛋白到流感病毒中会引发病毒紊乱。
在一项新的研究中，为了解决这一挑战，美国华盛顿大学圣路易斯分校工程与应用科学助理教授Michael Vahey和加州大学伯克利分校生物工程主任Daniel A. Fletcher采用一种不同的方法对流感病毒蛋白进行标记。具体而言，他们改进了一种通常用于对蛋白上的一个特定区域进行标记的方法，即“位点特异性标记（site-specific labeling）”：并不使用一种荧光蛋白，而是将长5到10个氨基酸的短肽序列插入到组成甲型流感病毒的蛋白中；在插入这些短肽序列后，加入酶和少量荧光染料，这些酶获取不同的染料分子并将这些染料分子连接到流感病毒蛋白上，这样就能够观察单个流感病毒蛋白，同时又不破坏它们的功能，也不破坏由它们组成的流感病毒。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题“Low-Fidelity Assembly of Influenza A Virus Promotes Escape from Host Cells”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.056。
令这两名研究人员感兴趣的流感病毒蛋白是血凝素（hemagglutinin, HA）和神经氨酸酶（neuraminidase, NA）。HA让流感病毒附着到宿主细胞上，而NA让这种病毒从宿主细胞中脱落下来，这样它就能够接着感染其他的宿主细胞。
利用这种位点特异性标记方法，Vahey和Fletcher开展实验旨在了解在单个流感病毒中观察到的变异是否可能具有适应性而有助于这种病毒传播感染。他们研究了从宿主细胞中释放的各种流感病毒，其中的一些流感病毒接受一种阻止NA发挥作用从而阻止病毒从宿主细胞中释放出来的物质---一种NA抑制剂---治疗。这就是抗病毒药物达菲（Tamiflu）的作用方式。如果流感病毒不能从宿主细胞中释放出来，它就不能传播和增殖。他们随后比较了从未接受这种NA抑制剂处理的宿主细胞中释放出来的病毒颗粒和从接受这种NA抑制剂处理的宿主细胞中释放出来的病毒颗粒。
这两名研究人员发现较小的流感病毒，或者具有更多NA的流感病毒，更能抵抗这种NA抑制剂。它们更可能从接受达菲处理的宿主细胞中脱落下来，这样它们就能够接着感染更多的宿主细胞。这表明这两种变异---比平均值还要小的流感病毒，或者具有更多NA的流感病毒可能有助于它们在接受达菲治疗的患者体内站稳脚跟。
他们还发现，具有更多HA的流感病毒，或者更大的流感病毒，能够更强地结合到宿主细胞上。在任何特定情形下，这可能对流感病毒都是有益的，比如在达菲治疗时，这种药物抑制NA发挥作用，这时流感病毒碰巧具有更多NA以及流感病毒碰巧更小时就有一点优势了。
更广泛地说，Vahey说，“如果你所在的环境随着时间的推移而迅速变化，如果你依赖于遗传适应，那么你可能会遇到一些麻烦，这时因为突变需要一些时间才能积累。”但是表型多样性（phenotypic diversity）相对较快地产生变化。每次一个病毒增殖时，它的下一代都会显示出一系列变异，其中的一些变异可能让它适应于它自身所在的环境。在此过程中，表型的重要性可能对新型流感疫苗的开发产生影响。Vahey说，“通常在开发流感疫苗时，你担心流感病毒的遗传变化会如何降低疫苗的有效性。这可能还有一个额外的考虑因素，即流感病毒的表型变化。”
参考资料：
Michael D. Vahey et al, Low-Fidelity Assembly of Influenza A Virus Promotes Escape from Host Cells, Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.056.
