在人类进化过程中，病毒和人类之间的共同选择起着重要作用。内源性逆转录病毒（endogenous retrovirus, ERV）属于长末端重复序列逆转录转座子，是古代逆转录病毒感染的遗迹，在进化过程中固定在基因组中，约占人类基因组的8%。由于进化的压力，大多数人类ERV（human ERV, HERV）积累了突变和缺失。此外，这些来自远古时代的敌人遭受诸如表观遗传学调节之类的宿主机制严格压制。
细胞衰老是衰老和衰老相关疾病的一个重要特征，在此期间，程序化的表观遗传学改变发挥了重要作用。然而，内源性逆转录病毒能否在衰老过程中逃脱宿主的监控？而且，如果是这样的话，它们会不会为细胞甚至整个机体的死亡铺平道路？
在一项新的研究中，来自中国科学院动物研究所和北京基因组研究所的研究人员揭示了最年轻的ERV亚家族在衰老过程中重新激活，由此他们提出了由ERV重新激活诱发的程序性和传播性衰老的新理论。他们还找到了控制它们的方法：一种阻断ERV重新激活和传播的多维度干预策略以缓解衰老。相关研究结果发表在2023年1月19日的Cell期刊上，论文标题为“Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence”。
利用多种衰老模型，包括早年衰老综合征（Hutchinson–Gilford progeria syndrome）和沃纳综合征（Werner syndrome），复制性和生理性衰老的人类间充质祖细胞和人类成纤维细胞，以及小鼠、猴子和人类的生理性和病理性衰老模型的多种器官，结合多种技术，包括RNA和DNA甲基化的全基因组分析、高分辨率单分子RNA/DNA-FISH以及高灵敏数字PCR，这些作者发现表观遗传脱抑制（如异染色质丢失）导致ERV的转录激活，从而增加病毒蛋白的翻译，以及病毒样颗粒（viral-like particle, RVLP）在衰老细胞中的积累。
ERV的逆转录物激活了cGAS-STING介导的先天免疫途径，从而引起了炎症反应，加速了细胞衰老。
此外，衰老细胞释放的RVLP可以通过旁分泌或体液介导的方式，在器官、组织和细胞之间有效地传递和放大衰老信号，从而导致“受感染”的年轻细胞的衰老。
此外，这些作者还开发了多种有效的干预策略来抑制ERV的重新激活并消除病毒颗粒，包括靶向ERV调控元件的CRISPR/dCas9介导的基因编辑系统，靶向逆转录酶的小分子药物，以及靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术。
这些干预策略中的每一种都阻断了病毒生命周期的不同步骤，如ERV转录、逆转录和病毒感染，以缓解组织和有机体的衰老。
这项新的研究提供证据表明，衰老引起的内源性逆转录病毒重新激活是细胞、组织和有机体衰老的标志和驱动力。这些发现为衰老机制提供了新的见解，并为程序性、传播性和可干预性的衰老理论奠定了基础。它为建立评估衰老的科学方法和制定缓解衰老和衰老相关疾病的临床策略开辟了途径。
总之，ERV的重新激活可能为衰老过程中的“潘多拉盒子”带来新的启示，从而开辟了一个新的科学领域，矛盾的是，它为预防和治疗衰老相关疾病带来了新的希望。未来，更多与衰老过程中ERV激活有关的谜题需要科学家们借助于新技术的不断努力来解决。
参考资料：
Xiaoqian Liu et al. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.017.
