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《巨细胞病毒(CMV)新药！Prevymis用于高危肾移植患者：预防CMV疗效显著，安全性更高!》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-10-27

  • 默沙东（Merck & Co）近日在2022年美国感染性疾病周(IDWEEK 2022)年度会议上公布了抗巨细胞病毒（CMV）药物Prevymis（letermovir）一项3期临床试验的结果。该试验在601例有高风险发生CMV疾病的成人肾移植受者（D+/R-）中开展，比较了Prevymis与标准护理疗法valganciclovir（缬更昔洛韦）用于预防CMV的疗效和安全性。研究中，患者以1:1的比例随机分配，在肾移植后7天内至移植后28周（约200天），接受每天一次400mg Prevymis（n=301）或每天一次900mg缬更昔洛韦（n=300），随访52周。主要终点是：肾移植后第52周，由独立委员会裁定的发生CMV疾病的患者比例。

     

    结果显示，在肾移植后52周，该试验达到了主要终点：Prevymis能够有效预防CMV疾病，且疗效非劣效于缬更昔洛韦。具体数据为：Prevymis治疗组有10.4%（n=30）的患者发生CMV疾病，缬更昔洛韦治疗组为11.8%（n=35）（分层调整后的差异=-1.4，[95%CI，-6.5，3.8]）。所有亚组（年龄、性别、种族、地理）的疗效相当。对于移植后28周判定的CMV疾病的次要终点，Prevymis治疗组有0%（n=0）、缬更昔洛韦治疗组有1.7%（n=5）发生CMV疾病（分层调整后的差异=-1.7[95%CI:-3.4，0.1]）。

     

    预先指定的安全性分析显示，Prevymis与缬更昔洛韦相比具有更有利的安全性。药物相关不良事件和因不良事件导致的停药均较少。发生骨髓毒性（以白细胞减少或中性粒细胞减少衡量）的患者比例，Prevymis组比缬更昔洛韦组显著低38%，数据具有统计学意义（26.0%[n=76] vs 64.0%[n=190]；95%CI:-45.1，-30.3；p值<0.0001）。从治疗至移植后第28周测量的中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数＜1000细胞/μL）Prevymis组为4.1%（n=12），缬更昔洛韦组为19.5%（n=58）（95%CI:-20.7，-10.5）。28周治疗期间，白细胞减少症导致的停药，Prevymis组为1.0%（n=3）、缬更昔洛韦组为5.4%（n=16）；中性粒细胞减少症导致的停药，Prevymis组为1.4%（n=4），缬更昔洛韦组为1.7%（n=5）。

    根据上述临床试验数据，默沙东计划在今年年底前向美国食品和药物管理局（FDA）提交Prevymis的补充新药申请（sNDA）。

     

    华盛顿大学医学院实体器官移植感染性疾病项目主任Ajit P. Limaye博士表示：“CMV疾病是肾移植受者发病率和死亡率的一个重要原因。在这种情况下，缬更昔洛韦是预防CMV最常用的药物，但骨髓毒性（尤其是中性粒细胞减少症和白细胞减少症）是这种药物的一个重要限制因素。对于那些已经在接受也有骨髓抑制作用的其他药物组成的复杂治疗方案的患者来说，骨髓毒性可能很难控制。我很高兴看到这些试验结果表明，Prevymis在肾移植患者中预防CMV疾病的效果与目前的标准护理治疗（缬更昔洛韦）相似，但毒性明显较小。”

     

    默沙东研究实验室全球临床开发部负责疫苗和传染病的高级副总裁Nicholas Kartsonis博士表示：“需要为肾移植患者提供更多的CMV预防选择，以帮助患者降低机会性感染的风险。这些针对成人肾移植患者的新研究结果令人鼓舞，并证明了Prevymis预防CMV疾病的潜力，与对照相比，该疗法显示出较低的中性粒细胞减少和白细胞减少率。”

     

    最近，默沙东还完成了另一项3期随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT03930615）。该试验在CMV血清学阳性、有高风险发生临床意义CMV感染（CS-CMVi）的allo-HSCT成人移植受者（R+）中开展，旨在评估HSCT后，将Prevymis预防性治疗时间由100天延长至200天时，与安慰剂相比，在预防CMV感染方面能否带来额外的益处。该试验达到了主要终点：即HSCT后第14周（约100天）至第28周（约200天）发生CS-CMVi的患者比例。该试验的具体数据将在未来召开的科学大会上公布。

    CMV是一种很常见的病毒，在人类中广泛流传，据估计，大约50-80%的成年人存在CMV感染，该病毒能以一种不活跃的或潜伏的状态存在于人体内，在免疫系统受损后可被重新激活。正因如此，CMV在免疫不全或免疫缺陷的情况下（如移植受者），可能导致严重危及生命的感染。CMV感染的特征是发热、白细胞减少（leukopenia，白细胞计数非常低）和血小板减少（thrombocytopenia，血小板数量非常低），同时伴有或不伴有器官功能障碍。在高危移植受者中，目前采取2种主要的策略用于预防CMV感染：（1）用抗CMV药物进行预防性治疗（prophylaxis），（2）监测并先发治疗（pre-emptive therapy，又称抢先治疗），即对已高度怀疑为CMV感染但尚未确诊的患者启动治疗。

     

    Prevymis是一种首创（first-in-class）抗病毒药物，该药属于一类新的非核苷类CMV抑制剂（3,4-二氢喹唑啉），通过靶向病毒终止酶（terminase）复合物抑制病毒的复制。

     

    Prevymis于2017年11月获得美国FDA批准，用于巨细胞病毒（CMV）血清学阳性的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）成人移植受者（R+），用于预防CMV感染和疾病。值得一提的是，在当时，Prevymis是美国市场在过去15年来用于预防CMV感染的首个新药。

     

    在allo-HSCT移植受者中，CMV是一种常见且潜在严重的病毒性感染。接受HSCT的CMV血清学阳性患者存在高风险的CMV重新激活。任何水平的CMV感染均与HSCT患者升高的死亡率相关。Prevymis的上市，为这一高危群体提供了一种重要的治疗选择。

     

    原文出处：Merck’s PREVYMIS™ Demonstrates Efficacy in Phase 3 Study for Prevention of Cytomegalovirus Disease in Adults After Kidney Transplantation

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/56e8e4470381.html
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    • 根据国外医药网站Pharmatimes报道，美国制药巨头默沙东（Merck & Co）抗病毒新药Prevymis（letermovir，MK-8228）片剂和静脉制剂已获欧盟委员会（EC）批准，用于巨细胞病毒（CMV）血清反应阳性的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）成人受者（R+），用于预防CMV的重新激活及感染疾病。在美国，Prevymis已于2017年11月获批，成为美国市场在过去15年来用于预防和治疗CMV感染的首个新药。 CMV是allo-HSCT受者中一种常见且潜在严重的病毒感染。接受HSCT的CMV血清学阳性患者存在高风险的CMV重新激活。任何水平的CMV感染均与HSCT患者升高的死亡率相关。Prevymis的上市，将为这一高危群体提供一种重要的治疗选择，解决该领域存在的显著未满足医疗需求。 Prevymis的获批，是基于一项关键性III期临床研究的积极数据。该研究是一项全球性、多中心、随机、安慰剂对照研究，在CMV血清反应阳性的allo-HSCT成人受者（R+）中开展，调查了letermovir预防临床意义的CMV感染的疗效和安全性。研究中，患者在移植后以2:1的比例随机分配至接受letermovir或安慰剂治疗。letermovir每日给药一次，或作为口服片剂或静脉注射制剂，给药剂量为：同时接受环孢素A的移植受者每日给药letermovir 240毫克，而未接受环孢素A的移植受者每日给药letermovir 480毫克。给药时间最早从HSCT移植的当天开始，最晚不超过移植后28天，持续给药至移植后大约100天（14周）。主要预后指标为移植后24周内出现临床显著的CMV感染的患者比例。该研究的更多细节详见www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02137772。 研究结果显示，与安慰剂组相比，letermovir治疗组发生临床上显著CMV感染、停止治疗或HSCT后第24周数据缺失的患者比例显著降低（38%[n=122/325] vs 61%[n=103/170]；治疗差异：-23.5%[95%CI:-32.5%至-14.6%，p＜0.0001]），达到了研究的主要终点。在移植后第24周，letermovir治疗组全因死亡率比安慰剂组低（12% vs 17%）。该研究中，letermovir治疗组骨髓移植发生率与安慰剂组相当。letermovir治疗组植入的中位时间为19天，安慰剂组为18天。 letermovir是一种首创（first-in-class）抗病毒药物，该药属于一类新的非核苷类CMV抑制剂（3,4-二氢喹唑啉），通过靶向病毒终止酶（terminase）复合物抑制病毒的复制。此前，在美国、欧盟、日本，letermovir均被授予了用于高危群体预防CMV感染的孤儿药地位。此外，在美国，letermovir也被授予了快速通道地位。需要指出的是，letermovir并非默沙东内部发现，而是通过旗下子公司于2012年从AiCuris GmbH公司收购获得。 CMV是一种很常见的病毒，在人类中广泛流传，据估计，大约50-80%的成年人存在CMV感染，该病毒能以一种不活跃的或潜伏的状态存在于人体内，在免疫系统受损后可被重新激活。正因如此，CMV在免疫不全或免疫缺陷的情况下（如移植受者），可能导致严重危及生命的感染。CMV感染的特征是发热、白细胞减少（leukopenia，白细胞计数非常低）和血小板减少（thrombocytopenia，血小板数量非常低），同时伴有或不伴有器官功能障碍。在高危移植受者中，目前采取2种主要的策略用于预防巨细胞病毒感染：（1）用抗CMV药物进行预防性治疗（prophylaxis），（2）监测并先发治疗（pre-emptive therapy，又称抢先治疗），即对已高度怀疑为CMV感染但尚未确诊的患者启动治疗。
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  • 《巨细胞病毒(CMV)创新药！美国FDA批准武田Livtencity：首个用于移植受者治疗难治性CMV感染的药物!》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-11-25
    • 武田制药（Takeda）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准抗病毒药物Livtencity（maribavir，TAK-620），用于移植受者治疗对常规抗病毒疗法难治的（有或无基因型耐药）移植后巨细胞病毒（CMV）感染。Livtencity具体适用于：接受实体器官移植（SOT）或造血干细胞移植（HSCT）的成人和儿科患者（年龄≥12岁，体重≥35公斤），治疗对更昔洛韦[ganciclovir]、缬更昔洛韦[valganciclovir]、膦甲酸[foscarnet]、西多福韦[cidofovir]难治的（有或无基因型耐药）移植后CMV感染。Livtencity通过抑制CMV蛋白激酶pUL97的活性，阻断病毒复制。 值得一提的是，Livtencity是美国FDA批准的第一种也是唯一一种用于治疗对常规抗病毒疗法难治（有或无基因型耐药性）的移植后CMV感染的药物。Livtencity通过优先审查程序获得批准，之前已被FDA授予孤儿药资格（ODD）和突破性药物资格（BTD）。目前，Livtencity也正处于3期临床试验中，作为HSCT移植受者CMV感染的一线治疗药物。CMV是β疱疹病毒亚科的DNA病毒，具有高度的种属特异性，人类是人巨细胞病毒（HCMV）的唯一宿主。CMV是一种常见的病毒，可感染所有年龄段的人群。到40岁时，超过一半的成年人已经感染CMV，大多数没有相关症状和体征。然而，在免疫力低下（包括器官或干细胞移植受者）的人群中，CMV感染是一种严重的临床并发症。 CMV是最常见和最严重的移植后感染之一，在实体器官移植受者中发生率约为16-56%、在造血干细胞移植移植受者中约为30%-70%。CMV可在移植后获得或重新激活，会对移植受者产生重大负面影响，并导致严重后果，包括移植器官破坏和移植失败。面临CMV感染的移植受者，发生并发症和死亡的风险要高得多。现有的抗病毒疗法可用于治疗CMV，但这些疗法可能因副作用和/或耐药性而应用受限。耐药或对现有药物无反应的CMV感染更令人担忧。此次批准，将为这一患者群体提供了一种治疗选择，有助于满足该领域存在的未满足的重大医疗需求。 Livtencity的活性药物成分为maribavir，这是一种口服生物可利用的抗巨细胞病毒（CMV）化合物，是唯一一种靶向和抑制pUL97蛋白激酶及其天然底物的CMV抗病毒药物。目前的CMV管理与艰难的权衡有关，包括毒性和病毒血症清除的管理。Livtencity有潜力重新定义移植后难治性CMV的治疗方法，不管有无耐药性。 此次批准，基于关键3期TAK-620-303（SOLSTICE，NCT02931539）试验，其主要结果于今年2月在2021年移植与细胞治疗（TCT）会议上公布，亚组分析结果于今年3月在2021年欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）第47届年会上公布。主要结果显示，maribavir与常规抗病毒治疗（IAT）相比疗效具有优越性，达到了研究的主要终点和关键次要终点。此外，maribavir与常规抗病毒治疗相比，治疗相关毒性更低。亚组分析结果，支持了在整个随机人群中的疗效结果。 武田制药美国业务部门和全球投资组合商业化主席Ramona Sequeira表示：“今天的批准，将重新定义移植后CMV的管理。Livtencity是第一个也是唯一一个用于移植受者治疗有或无耐药性的移植后CMV感染的药物。接受移植的患者有一个漫长而复杂的医疗旅程；随着此次批准，我们很荣幸为这些患者提供一种新的口服抗病毒药物来对抗CMV感染和疾病。我们感谢参与我们临床试验的患者和临床医生以及我们科学家和研究人员对的贡献。” TAK-620-303研究在难治性、有或无耐药性（R/R）的巨细胞病毒（CMV）感染/疾病的移植受者中开展，将在研抗病毒药物TAK-620（maribavir）与常规抗病毒药物（研究人员指定的治疗[IAT]，以下一种或多种药物的组合：更昔洛韦[ganciclovir]、缬更昔洛韦[valganciclovir]、膦甲酸[foscarnet]、西多福韦[cidofovir]）进行了对比。该研究的主要终点是治疗第8周（治疗期结束）确认的CMV病毒血症清除率，关键次要终点是CMV清除率和症状控制维持至第16周。 来自整个试验人群的研究结果表明：maribavir在研究第8周时在CMV病毒血症清除率方面优于常规抗病毒疗法。具体而言：在研究第8周，接受抗病毒治疗、有或无耐药性（R/R）、CMV疾病/感染的移植受者中，实现确认的CMV病毒血症清除的患者比例方面，maribavir治疗组（55.7%，n=131/235）是常规治疗组（23.9%，n=28/117）的2倍以上（调整后的差异[95%CI]：32.8%[22.8-42.7]；p<0.001）。 亚组分析的数据显示：在基线检查时确认为基因型耐药CMV感染的移植受者中，研究第8周时（治疗期结束时）实现确认的CMV病毒血症清除的患者比例，maribavir治疗组（62.8%，76/121）是IAT治疗组（20.3%，14/69）的3倍以上（调整后的差异[95%CI]:44.1%[31.3，56.9]）。 该研究中，接受maribavir治疗的移植受者表现出较低的治疗相关毒性发生率，而这些毒性在常规抗病毒治疗中很常见。具体而言，接受maribavir治疗的移植受者，与缬更昔洛韦/更昔洛韦治疗的移植受者相比治疗相关中性粒细胞减少症的发生率更低（1.7%[4/234] vs 25%[14/56]）、与膦甲酸治疗的移植受者相比治疗相关急性肾损伤的发生率更低（1.7%[4/234] vs 19.1[9/47]）。maribavir组和常规治疗组中任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为97.4%（228/234）和91.4%（106/116）。maribavir组最常见的TEAE为味觉障碍（35.9%，84/234）、恶心（8.5%，20/234）和呕吐（7.7%），maribavir组和常规治疗组导致研究药物停药的TEAE发生率分别为13.2%（31/234）和31.9%（37/116）。发生2例治疗相关严重TEAE导致的死亡（每个治疗组1例）。 巨细胞病毒（CMV）是一种β疱疹病毒，通常感染人类；40%-100%的成年人群中有先前感染的血清学证据。CMV通常在体内潜伏且无症状，但在免疫抑制期间可能重新激活。免疫系统受损的个体可能会发生严重疾病，其中包括接受与造血细胞移植（HCT）或实体器官移植（SOT）等各种移植相关的免疫抑制剂的患者。在每年估计的20万例成人移植中，CMV是移植受者最常见的病毒感染之一，估计SOT移植受者中的发生率为16-56%，HCT移植受者中的发生率为30-70%。在移植受者中，CMV的重新激活可能导致严重后果，包括移植器官的丧失，在极端情况下，可能是致命的。治疗移植后CMV感染的现有疗法可能显示出严重的副作用，需要调整剂量或不能充分抑制病毒复制。此外，现有疗法可能需要或延长因给药而住院的时间。 maribavir属于名为苯并咪唑核苷的一类药物，可靶向抑制CMV的pUL97蛋白激酶，从而潜在影响CMV复制的几个关键过程，包括病毒DNA复制、病毒基因表达、衣壳化以及成熟衣壳从受感染细胞的细胞核中逃逸。 maribavir是一种口服可生物利用的抗病毒疗法，开发用于伴有CMV感染且对当前标准的CMV治疗药物耐药或难治的造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）受者。在美国和欧盟，maribavir均已被授予用于高危患者群体治疗临床严重CMV病毒血症以及用于免疫受损患者治疗CMV疾病的孤儿药资格（ODD）。在美国，maribavir还被授予了突破性药物资格（BTD），用于移植受者治疗对先前疗法有抵抗力或难治性的CMV感染。在中国，maribavir于2020年4月获得临床试验默示许可，开发适应症为：用于治疗CMV感染或疾病。
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