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《营养与健康所发现肝脏中MCT1介导的乳酸转运参与调控小鼠肥胖和肝脏脂肪变性》

  • 来源专题：转基因生物新品种培育
  • 编译者： 姜丽华
  • 发布时间：2023-04-05

  • 近日，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组在Metabolism上，在线发表了题为Monocarboxylate transporter 1 in the liver modulates high-fat diet-induced obesity and hepatic steatosis in mice的研究论文。  

    体内的乳酸主要由肌肉组织和脂肪组织产生，而约70%的乳酸都在肝脏进行代谢。单羧酸转运蛋白1（MCT1）在细胞中负责介导短链单羧酸的跨膜H+耦合转运，主要参与L-乳酸、丙酮酸和酮体的转运。MCT1在癌症中主要负责介导肿瘤细胞糖酵解产生的乳酸外排，以维持糖酵解的进程并防止细胞酸化。目前，关于肝脏中的MCT1如何介导乳酸的转运以及调控机体糖脂代谢的功能所知甚少。  

    陈雁研究组通过构建肝脏特异性敲除MCT1的小鼠以及在细胞水平上的研究，发现了肝脏中的MCT1介导了乳酸的外排。肝脏缺失MCT1的雌鼠经高脂诱导后出现了比野生型小鼠更为严重的肥胖表型，但基础代谢率和糖代谢稳态均没有受到影响。进一步研究发现，肝细胞中的乳酸会促进肝细胞中的脂质积累。分子机制研究发现，肝细胞中的乳酸会促进PPARα与E3泛素连接酶HUWE1的结合，促进PPARα的泛素化降解，降低PPARα的蛋白水平，进一步下调了脂肪酸氧化相关基因的转录水平，从而促进了肝细胞中的脂质积累，并最终加重了肝脏脂肪变性。  

    该研究揭示了肝脏中的乳酸是介导肝细胞中脂质代谢的关键分子，且肝脏中的MCT1具有介导乳酸外排的独特功能，为肝脏脂肪变性的研究提供了新思路。该工作提示若通过增强MCT1的功能，减少肝细胞中的乳酸沉积，有可能改善肝脏脂肪变性。  

    研究工作得到国家自然科学基金和科技部的资助，并获得营养与健康所公共技术平台和动物平台的支持。

  • 原文来源：https://www.cas.cn/syky/202303/t20230330_4882472.shtml
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相关报告

  • 《广州健康院在代谢性脂肪肝病的研究中取得进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-12-07
    • 　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李尹雄研究员课题组在Life Science Alliance上发表了题为Hepatic DKK1 driven steatosis is CD36-dependent的研究论文。这项研究阐明了高脂饮食诱导肝内DKK1升高进而促进肝脂肪变性的病理基础。 DKK1通过ERK-PPARγ轴上调CD36增加脂肪酸摄取，通过上调JNK信号加剧肝胰岛素拮抗，两者的叠加是DKK1驱动脂肪肝的关键事件。 　　随着膳食结构和生活方式的改变，非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）已成为全球最常见的可逆性代谢性紊乱，有25%的NAFLD进行性发展为脂性肝炎，1.8-12%发展成肝纤维化，甚至肝硬化和肝功能失代偿性肝功能衰竭，后两者占有全球肝器官移植的首位；还有2.7-3.24%的肝纤维化最终发展成肝细胞肝癌；NAFLD进行性发展的并发症包括II型糖尿病和心脑血管病等严重的代谢性疾病。以NAFLD为起点的进行性疾病谱严重威胁人群的健康和生命，给家庭和社会带来巨大的经济和精神负担。因此深入研究NAFLD进行性发展的病理机制，寻找潜在的治疗靶点有着重要的现实意义。课题组通过对临床NAFLD活检肝组织的表达分析，发现DKK1的表达与NAFLD存在正相关性，进一步利用体内体外肝脂肪变性模型确定这一相关性。然后，通过腺相关病毒、慢病毒和CRISPR/Cas9技术构建肝特异DKK1过表达与敲除小鼠以及人、鼠肝细胞系，从正反两方面确证了DKK1与NAFLD发生发展之间的因果关联，抑制DKK1的表达可缓解NALFD的进程。 　　进一步利用生物信息学分析深度挖掘DKK1与肝细胞脂肪变性的分子网络关联，发现DKK1能够显著影响脂肪酸摄取通路和胰岛素敏感性相关信号通路的变化。然后通过检测体内体外相关基因的mRNA和蛋白表达，发现两个DKK1潜在靶基因CD36和JNK的表达与DKK1的表达存在正相关，即敲除DKK1导致CD36和JNK的下调，过表达DKK1导致两者的上调。进一步的机理分析揭示，DKK1调控CD36的转录依赖于ERK和PPARγ的信号传导，从而证明了DKK1通过ERK-PPARγ轴上调CD36的表达，以加剧肝细胞脂质堆积。另一方面，DKK1通过上调非经典Wnt通路下游的JNK信号通路加剧肝胰岛素抵抗，从而加剧肝脂肪变性。在NAFLD病理机制研究中，该发现具有一定的原创性，并且为预防和治疗非酒精性脂肪肝病的药物研发提供了新的潜在靶点。 　　广州健康院博士研究生杨振为该研究论文的第一作者，李尹雄研究员为通讯作者。本项研究的合作单位为暨南大学第一附属医院。该研究获得了国家重点研发计划基金、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等的支持。  
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  • 《肝脏疾病药物研究进展汇总》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-07
    • 1. 显着减少甘油三酯，新药抵达2b期主要终点 日前，专注于开发和推广心脏代谢紊乱疗法（包括血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）的生物医药公司Gemphire Therapeutics宣布，新药gemcabene已经抵达2b期临床试验INDIGO-1的主要终点，能降低基线血清甘油三酯（TG）> 500 mg/dL的严重高甘油三酯血症（SHTG）患者的TG。 SHTG是一种患者血清TG> 500 mg/dL的病症。TG水平过高可能增加心血管疾病和急性胰腺炎风险。由于高水平TG可导致器官衰竭，甚至危及生命。目前的疗法受效力不足、药物-药物相互作用或副作用的限制，可能不足以达到治疗目标。 Gemcabene是由Gemphire公司开发的first-in-class、每日一次的口服疗法，可能适用于采用目前已批准疗法（主要是他汀类药物）但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或TG仍无法达到正常水平的患者。Gemcabene旨在提高血浆中VLDL的清除率，并抑制肝脏中胆固醇和TG的产生。 此次公布的INDIGO-1试验是一项为期12周的剂量范围、多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究。所有参加这项研究的患者也被告知维持心脏健康饮食和限制饮酒的重要性。患者被随机分配接受：每日一次gemcabene 300 mg（n = 30）、gemcabene 600 mg（n = 30）或安慰剂（n = 31）治疗。该研究的主要终点是从基线到研究结束的中位TG变化百分比（定义为第10周和第12周的平均值）。 结果显示，接受gemcabene 600 mg治疗的患者的中位TG显着降低47％，抵达主要终点，而安慰剂组的这一数值为27％（p = 0.0063）。在研究结束时，gemcabene 600 mg治疗组的中位血清TG水平为333 mg/dL，显着低于安慰剂组的538 mg/dL（p = 0.0137）。接受gemcabene 600 mg治疗也抵达了统计学显着的次要终点，包括安慰剂校正的中位LDL-C下降（24％）、中位非HDL-C下降（16％）、中位VLDL-C下降（19％）、中位apoB下降（12％）、中位apoE下降（14％）、中位apoCIII下降（11％）和中位SAA下降（23％）（p < 0.05）。并且，没有观察到与使用gemcabene相关的不良事件和严重不良事件。 2. 25年来首款乙肝疫苗获FDA批准：2018年美国上市 Dynavax公司近日宣布，其乙型肝炎疫苗HEPLISAV-B获得美国FDA批准，用于预防所有已知乙肝病毒亚型引起的18岁以上成人感染。HEPLISAV-B是美国25年来首款新乙肝疫苗，同时也是唯一一个用于成人的双剂量乙肝疫苗。 据估计，全世界约有4亿人患有慢性乙肝，每年有超过78万人死于乙肝并发症，包括肝硬化和肝癌。乙肝尚无治愈的方法，但可以通过疫苗预防感染乙肝病毒（HBV）。美国疾病控制与预防中心（CDC）建议因工作、生活方式、生活环境等因素而容易感染HBV的高危人群接种疫苗。目前的乙肝疫苗需要在六个月内注射三次，但有近一半的成年人未能在一年内完成全部疫苗注射。如果有一款接种更便捷的疫苗，将能大大提高乙肝疫苗的有效接种率。 HEPLISAV-B是一款将乙肝表面抗原与Dynavax专有的Toll样受体（TLR）9激动剂相结合的成人乙肝疫苗，可增强免疫应答。它只需要在一个月内注射两次，在更短时间内以更少的注射次数完成乙肝疫苗接种。 此次HEPLISAV-B的获批是基于三项3期非劣效性临床试验的数据。试验包括近一万名接种了HEPLISAV-B的成年参与者，旨在比较在一个月内接种两次HEPLISAV-B和在六个月内接种三次Engerix-B（葛兰素史克的乙肝疫苗）的效果。来自包含了6665名参与者的试验结果显示，HEPLISAV-B的保护率为95%，显着高于Engerix-B的81%。在一个有961例2型糖尿病患者的亚组分析中，HEPLISAV-B的保护率达到90%，显着高于Engerix-B的65%。在所有三项试验中，最常见的局部反应是注射部位疼痛（23%-39%），最常见的全身反应是疲劳（11%-17%）和头痛（8%-17%）。HEPLISAV-B预计将于2018年第一季度在美国上市。 3. 肠道菌群标志物有望预测肝病 新研究显示，人体肠道细菌产生的化合物或可用于检测处于早期阶段的肝脏疾病。来自伦敦帝国理工学院（Imperial College London），赫罗纳大学 （University of Girona），罗马大学（University of Rome Tor Vergata ）以及INSERM in Toulouse的团队研究了早期非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与消化道微生物组之间的联系，结果显示，这些微生物产生的化学副产物有可能被用作疾病的早期预警信号，它们可以用简单的血检来检测。相关论文发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。 NAFLD由脂肪在肝脏中积累导致，可导致瘢痕和肝硬化，并增加肝功能衰竭和癌症的风险。脂肪肝还会增加2型糖尿病和心血管疾病的风险。据估计，三分之一的成年人可能具有早期阶段的NAFLD，但在疾病进展之前没有或者很少有症状呈现。血液检查和超声波扫描这些诊断技术只有在已经存在明显的肝损伤时才查得到，那时已经延误了治疗时机。 在这项研究中，研究者发现了一种由肠道菌群产生的名为苯乙酸（PAA）的化合物在血液中的水平与NAFLD的早期发作有关，让PAA有潜力成为NAFLD的临床检测生物标记物。研究小组从100名具有脂肪肝的肥胖女性身上提取了血液、肝脏组织活检、尿液和粪便等样品，并将其与健康患者的样品进行比较寻找差异。他们发现，脂肪肝患者的PAA水平增加，而且PAA的水平与肝脏中脂肪积累密切相关。PAA是种由肠道细菌产生的化合物，它们可以分解氨基酸作为食物。 动物实验显示，给健康小鼠施用PAA会导致脂肪在肝脏中积聚。他们还发现，从脂肪肝患者身上取一小块含有肠道微生物的粪便样本，将其移植到已经用抗生素清除肠道微生物的小鼠肠道中，会导致动物发育出脂肪肝。这显示PAA和肠道微生物与脂肪肝之间有值得关注的联系。 然而，研究人员强调，尚不清楚PAA是否与疾病直接相关，或者它们的增加是否与细菌平衡的临界点相关，还需要进行更多工作来探索这些联系。该研究主导者，帝国理工学院的Lesley Hoyles博士解释说：“据科学文献报道，许多疾病中的微生物组都发生了变化。但它可能是'鸡和蛋'的情况，也并不一定是因果关系。”
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