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《我国研发出纳米酶治疗肿瘤新技术》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-05-04

  • 日前，《自然·通讯》（Nature Communications）杂志在线发表了扬州大学医学院高利增课题组、中国科学院生物物理研究所阎锡蕴课题组合作完成的纳米酶催化治疗肿瘤的最新研究成果。这项研究首次证明，通过对纳米酶多酶体系的体内活性调控，可以将肿瘤代谢产物催化为毒性物质，实现对肿瘤的特异性杀伤。据介绍，该研究是首次将纳米酶直接用于肿瘤体内治疗。

    该研究团队设计发明了具有多重酶活性的新型碳氮纳米酶，并利用铁蛋白的导航，在体内实现纳米酶的精准递送和酶活调控，利用肿瘤特征性的代谢产物，发挥对肿瘤特异而高效的杀伤作用，建立了纳米酶靶向催化治疗肿瘤的新策略，为肿瘤治疗提供了新的思路和技术。

    据介绍，肿瘤代谢具有与正常细胞不同的特征，如何利用肿瘤代谢产物发展“以彼之道，还制彼身”的治疗策略是肿瘤生物治疗的新领域。由于过氧化氢可被过氧化物酶催化产生具有细胞毒性的自由基，因此过氧化物酶被寄予开发肿瘤新药物的希望。但是天然酶往往稳定性较差，在复杂的体内环境中容易失活，因而其应用受到限制。本项工作的研究人员另辟蹊径，探索了兼具酶催化活性和纳米材料稳定性的纳米酶在该策略中的应用。

    研究人员首先设计合成了具有氧化酶、过氧化物酶、过氧化氢酶及超氧化物歧化酶4种酶活性的新型纳米酶。这种纳米酶多酶活性是通过在介孔碳球中掺杂了氮元素实现的。如何将该纳米酶准确递送到肿瘤细胞并特异激活其产生活性氧自由基的氧化酶和过氧化物酶活性，是决定碳氮纳米球能否应用于肿瘤治疗的关键。

    研究人员利用铁蛋白对这种新型碳氮纳米酶进行修饰，并通过实验验证了铁蛋白修饰后的碳氮纳米酶可以特异识别肿瘤细胞，并定位于肿瘤细胞内部具有酸性环境的溶酶体中，其氧化酶和过氧化物酶被特异性激活，催化肿瘤内的氧气和过氧化氢产生高毒性的活性氧自由基，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。动物荷瘤实验表明，铁蛋白-碳氮纳米酶可显着抑制肿瘤的生长。

  • 原文来源：http://news.bioon.com/article/6721618.html
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  • 《新技术可以提高纳米药物的治疗效率》
    • 来源专题：纳米科技
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2020-07-29
    • 莫斯科物理与技术研究所的研究人员和他们的同事从Shemyakin-Ovchinnikov有机化学研究所和普罗霍罗夫普通物理研究所俄罗斯科学院已经开发出一种突破性技术要解决的关键问题,避免引入小说几十年来药物进入临床实践。 这种新溶液可以延长任何纳米药物的血液循环，提高其治疗效率。俄罗斯研究人员的研究发表在《自然生物医学工程》杂志上，并在该杂志的新闻和观点部分刊登了专题报道。 19世纪末以来，医学化学的发展导致了传统医学向化学公式严格定义的药物的转变。尽管已有150年的历史，这种模式仍然是绝大多数现代药物的基础。它们的活性分子倾向于执行一个简单的功能:激活或停用某个受体。 然而，自20世纪70年代以来，许多实验室一直在研究能够同时实现多种复杂功能的新一代药物。例如，通过一系列生化线索来识别癌细胞，向医生指示肿瘤的位置，然后通过毒素和加热来摧毁所有的恶性细胞。 由于一个分子不能完成所有这些功能，一个更大的超分子结构，或纳米颗粒，必须使用。 然而，尽管纳米材料的种类繁多，迄今为止，只有最简单的具有高度特异性功能的纳米材料进入临床实践。使用治疗性纳米颗粒的主要问题与我们免疫系统惊人的效率有关。千百年来，进化完善了人体消除纳米大小外来实体的能力，从病毒到烟雾颗粒。 在合理的剂量下，大多数人工纳米颗粒能在几分钟甚至几秒钟内被免疫系统从血液中清除。这意味着，无论药物多么复杂，大部分剂量甚至都没有机会接触目标，而是会影响健康组织，通常是以有毒的方式。 由MIPT纳米生物技术实验室负责人Maxim Nikitin领导的俄罗斯研究团队在他们最近的论文中提出了一项突破性的通用技术，可以显著延长血液循环，提高各种纳米制剂的治疗效率，而不需要对其进行修饰。 这项技术利用了免疫系统不断从血液中清除旧的、“过期的”红细胞的事实——人体每天约有1%的红细胞。“我们假设，如果我们稍微加强这个自然过程，我们可以欺骗免疫系统。当它开始忙于清除红血球时，人们对清除治疗性纳米颗粒的关注较少。重要的是，我们想以最温和的方式转移免疫系统的注意力，最理想的是通过人体固有的机制，而不是通过人工物质。” 研究小组发现了一种优雅的解决方案，即向小鼠注射红血球特异性抗体。这些分子构成了哺乳动物免疫系统的基础。他们识别出需要从身体中去除的实体，在这里是红细胞。 这一假设被证明是正确的，而且小剂量的抗体——每公斤体重1.25毫克——被证明非常有效，能将纳米颗粒的血液循环延长几十倍。这种权衡是非常温和的，小鼠的红细胞水平仅下降了5%，比贫血的水平少了两倍。 研究人员发现，他们的方法被称为单核吞噬细胞系统的“细胞封锁”，适用于所有的纳米颗粒。它延长了微小的量子点测量循环时间只有8纳米,中等规模的100纳米粒子,和大型微米大小的,以及最先进的nanoagents批准使用在人类身上:一种“隐形”脂质体,伪装自己下一个高度惰性聚乙二醇涂层来躲避免疫系统。 与此同时，无论是小剂量还是在脓毒症的情况下，细胞阻滞都不会损害人体抵御血液中细菌(天然微粒)的能力。 这项新技术使纳米颗粒的广泛应用成为可能。在一组小鼠实验中，研究人员在所谓的纳米制剂主动输送到细胞方面取得了显著进展。 它包括配备特殊分子的纳米颗粒来识别靶细胞。一个例子就是使用识别T细胞的CD4受体的抗体。给这些细胞的药物输送将有助于治疗自身免疫性疾病和其他疾病。 在小鼠体内诱导细胞阻滞使纳米颗粒的循环时间从通常的3-5分钟增加到1小时以上。在没有细胞阻滞的情况下，清除速度过快，无法与靶细胞结合，但在细胞阻滞后，药物表现出异常高的靶向效率，与体外达到的水平相当。 该实验凸显了这项新技术的巨大潜力，不仅可以增强纳米制剂的性能，还可以使之前在体内完全低效的纳米制剂成为可能。 团队继续演示他们的癌症治疗技术的适用性,与cytoblockade使23倍更有效的磁纳米粒子的引导交付肿瘤(图1)。这种交付技术利用磁场来指导,集中注意力,并保留磁代理在肿瘤减少系统性毒性。这种传递只适用于纳米颗粒，而不适用于分子。 该研究报告了一种有效的治疗黑色素瘤的方法，即使用载磁铁矿的脂质体和化疗药物阿霉素，如果不使用红细胞抗体则完全无效。研究表明，改善磁传递对五种不同性质的肿瘤，包括黑色素瘤和乳腺癌。 他说:“我们观察到，对于我们所针对的每种癌症，纳米剂的输送都得到了改善。特别重要的是，这种方法在小鼠体内的人类肿瘤细胞上起作用，”研究合著者伊万·泽莱普金评论道，他是RAS生物有机化学研究所和MIPT的初级研究员。 值得注意的是，这项新技术使一种已获批准用于人体的商业脂质体制剂的治疗得到改进。这意味着细胞阻滞不仅打开了新的治疗机会，而且加强了现有的治疗机会。 作者指出，纳米颗粒性能的增强与血液循环时间的延长密切相关。这种相关性可以通过研究小组开发的一种高灵敏度的磁粒子定量方法来建立。它能够以一种无创的方式检测血液中颗粒消除的动力学——也就是说，不抽血。 这种方法不仅能让我们实时测量血液中的颗粒含量。它使整个研究中,因为这将不可能测量如此大量的纳米粒子动能概要文件使用任何其他现有方法在一个合理的时间内,”切赫尼基丁说,他是这项研究的合作者之一Biophotonics实验室主管和RAS的普通物理研究所。 这项新开发的技术在转化为临床应用方面尤其有前景，因为抗d抗体与rhd阳性的红细胞结合，长期以来被批准用于治疗免疫血小板减少症和预防恒河猴疾病。因此，利用已获批准的药物，对人类新技术的评估可以在不久的将来开始。 毫无疑问，纳米医学与现有的抗d或改进的下一代抗红细胞抗体的联合作用应该在严格的临床试验中进行检验。然而，我们对这项技术及其在癌症等需要靶向药物治疗的严重疾病中的应用感到非常乐观。” “既然这项历时七年的复杂研究已经发表，我们将尽一切努力将其转化为临床实践。因此，我们正在寻找有兴趣加入这个团队的合作者和积极的同事。” 自cytoblockade技术是通用的兼容nanoagents,不需要修改,它有可能成为比PEGylation大大更有效率,这是发达国家在70年代以来产生了数十亿产业“长期循环”的药物,与数十名临床批准的药物。 这组作者认为，这项拟议的技术可能为最先进的纳米制剂在体内的使用打开大门，主要关注的是功能性而不是隐形特性。 根据材料科学中最先进的理念制备的新型生物医学纳米材料，可以立即被引入体内的生命科学研究，然后迅速完善到临床应用。
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  • 《国家纳米科学中心在医学纳米机器人肿瘤治疗方面取得进展》
    • 来源专题：中国科学院文献情报制造与材料知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：冯瑞华
    • 发布时间：2018-03-21
    • 《Nature Biotechnology》于2018年3月刊发了国家纳米科学中心聂广军、丁宝全和赵宇亮院士课题组与美国亚利桑那州立大学颜灏课题组合作完成的工作（“A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo”, 36: 3, 258-264, 2018）。《Nature Biotechnology》同期以“Smart Cancer Therapy with DNA Origami”为题对该工作进行了专门评述。评述文章认为，中国科学家尝试利用医学纳米机器人治疗肿瘤等恶性疾病，这种新颖的纳米机器人将改变人们对药物输运的传统观念，为更有效的肿瘤治疗提供全新策略。 　　恶性肿瘤（癌症）是危害人类健康的一大杀手。肿瘤的血管系统与肿瘤的生长、侵袭及转移密切相关。通过阻塞肿瘤血管的营养和氧气输运从而“饿死” 肿瘤的治疗思路目前已广泛应用于肝癌等恶性肿瘤的物理介入治疗。但是，该方法在疗效和安全性方面仍面临较大局限性。血液中的凝血酶（thrombin） 是机体凝血系统的一种关键酶，能够快速高效地诱导血栓形成。如果将凝血酶作为特定的“货物”装载在纳米机器内部，靶向运输并精确释放至肿瘤血管，诱导凝血产生血栓，就可以通过栓塞肿瘤达到高效抑制肿瘤生长和转移的目的。 　　根据这种看似“异想天开”的设想，国家纳米科学中心团队发展了基于超分子自组装的DNA纳米机器人，用于活体运输凝血酶进行肿瘤治疗。该工作利用DNA折纸术构建智能化的分子机器，通过自组装将“货物”凝血酶包裹在分子机器的内部空腔，使其与外界底物隔绝而处于非活性状态；分子机器两端装载有“雷达”核酸适配体，提供靶向识别和定位功能；当DNA纳米机器人到达肿瘤血管时，纳米机器上的“锁”识别特异标志物而发生结构变化，使得 “锁”从闭合状态变为开启状态，整个纳米机器由管状结构打开变为平面结构，暴露出内部装载的“货物”进而实现诱导栓塞的功能。 　　国家纳米科学中心团队在细胞和活体水平分别进行了验证，结果显示这种DNA纳米机器人可以实现凝血酶在活体内的精准运输和定点栓塞，对于包括乳腺原位肿瘤、黑色素瘤、卵巢皮下移植瘤和原发肺部肿瘤在内的多种肿瘤都有良好的治疗效果。由于DNA纳米机器人可以实现精确的肿瘤定位，整个体系有效用量很低；同时DNA纳米机器人还有极好的识别响应功能，仅在肿瘤血管标志物存在时才启动活化凝血酶。这些性质保证了装载有凝血酶的DNA纳米机器人具有极高的特异性，在小鼠模型和迷你猪模型上都表现出良好的安全性。 　　这种智能化的DNA纳米机器人有望为肿瘤血供阻断治疗策略提供一种高效低毒的药物新剂型。以其强大的活体运输和响应识别功能，作为智能化的给药平台，进行多种药物的联合高效递送。有望对传统难以成药的物质（如毒素、蛇毒蛋白等）实现有效包载和智能递送，进而推动全新抗肿瘤药物的开发，在纳米药物领域具有广阔的应用前景。 　　该工作得到了《Nature Reviews Cancer》（“DNA nanorobots-seek and destroy”）和《Science Translational Medicine》（“Tumor-hunting nanorobots”）的专门评述以及F1000Prime推荐。国家自然科学基金、科技部纳米重点专项和重点研发计划、中国科学院前沿科学重点研究计划、北京市科委科技计划、国家相关人才计划等对该研究提供了资助。国家纳米科学中心的李素萍、蒋乔、刘少利和张银龙为本文的共同第一作者。 图：DNA纳米机器人的设计和工作原理
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