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《2021年1月HIV研究亮点进展》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 发布时间：2021-03-03

  • 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

    自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

    即将过去的1月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？

    1.Science论文解读！通过对病毒表面蛋白进行建模，确定流感病毒、HIV和冠状病毒的进化和逃逸突变，从而为开发通用疫苗奠定基础

    doi:10.1126/science.abd7331; doi:10.1126/science.abf6894

    制造针对某些病毒（包括流感病毒和HIV）的有效疫苗如此困难的原因之一是，这些病毒变异非常迅速。这使得它们能够通过一种称为 “病毒逃逸”的过程，逃避特定疫苗产生的抗体。

    在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员如今设计了一种新的基于最初为分析语言而开发的模型的方法，可在计算上构建病毒逃逸的模型。该模型可以预测病毒表面蛋白的哪些部分更有可能发生突变，从而使得病毒逃逸，它还可以识别出不太可能发生突变的部分，使其成为开发新疫苗的良好靶标。相关研究结果发表在2021年1月15日的Science期刊上，论文标题为“Learning the language of viral evolution and escape”。

    在这项研究中，Berger和她的同事们鉴定出用于开发针对流感病毒、HIV和SARS-CoV-2的疫苗的潜在靶标。自从这篇论文被接受发表后，这些研究人员还将他们的模型应用于最近在英国和南非出现的SARS-CoV-2新变种。他们说，这一尚未经过同行评审的分析表明应当对这种病毒变种的基因序列进行进一步调查，以确定它们是否有可能逃脱现有疫苗的影响。

    2.Science：在恒河猴中重现HIV包膜蛋白Env和广泛中和抗体的共同进化，为开发高效的HIV疫苗奠定基础

    doi:10.1126/science.abd2638

    人们普遍认为，开发有效的基于中和抗体的HIV-1疫苗，需要一致性地激活多个表达特异性识别一种或多种经典的广泛中和抗体（bNAb）表位簇的免疫球蛋白受体的生殖系前体B细胞，然后通 过高效的抗原驱动选择来实现抗体亲和力成熟。事实证明，如何通过免疫接种来完成这一壮举是一项艰巨的科学挑战。合理设计HIV-1疫苗的一个障碍是缺乏一种合适的远交系灵长类动物模型 ，在这种模型中bNAb可以被普遍诱导，从而使得负责这类免疫反应的分子、生物学和免疫学机制能够以可重复和迭代的方式进行研究。

    在自然感染的人类中，由HIV-1引起的中和抗体与病毒Env以独特的分子模式共同进化，在某些情况下获得了相当大的中和广度。这些研究人员从3个产生了bNAb的HIV-1感染者身上构建了携带 主要传播/创始者Env的SHIV，并使用这些SHIV感染了22只恒河猴。7只恒河猴产生的bNAb表现出相当大的中和广度和效力。相关研究结果发表在2021年1月8日的Science期刊上，论文标题 为“Anterior cingulate inputs to nucleus accumbens control the social transfer of pain and analgesia”。

    出乎意料的是，SHIV感染在恒河猴身上引起了Env-抗体共同进化的分子模式，这种分子模式反映了在受到携带同源Env的HIV-1毒株感染的人类身上所看到的情况。相似之处包括对表位识别的 保守性免疫遗传、结构和化学解决方案，以及导致病毒持续存在的Env氨基酸的精确替换、插入和缺失。

    3.Clin Infect Dis：妊娠期抗逆转录病毒治疗可增加宝宝出生后的心血管疾病风险

    doi:10.1093/cid/ciab030

    全世界大概有3800万人感染了艾滋病毒（HIV）。一半以上的HIV感染者为女性，而且大部分在育龄阶段。通过合适的干预措施，多为联合抗逆转录病毒治疗（ART），可以预防HIV发生母婴传播。虽然在充分的保护措施下，胎儿出生后逃过了HIV感染，但在胎儿期母体HIV感染和ART双重打击暴露对胎儿的发育会有什么影响呢？

    近日发表在《Clinical Infectious Disease》杂志上的一项研究，评估了宫内暴露于母体HIV和ART对出生后心血管重塑模式的影响。该研究为一项前瞻性队列研究，纳入了34名HIV暴露但未感染(HEU)的婴儿和53名非HIV暴露的婴儿，从胎儿生活到出生后6个月进行评估。心血管检查包括超声心动图、血压和颈动脉内膜中层厚度(CIMT)测量。

    在6个月大的有宫内HIV暴露史的婴儿中，观察到亚临床心脏损伤，并伴有血压升高和cIMT增厚。其中一半的人达到高血压诊断标准。该研究结果表明，宫内暴露于ART的未感染HIV的婴儿的心血管疾病风险可能增加。

    4.JAMA Netw Open： HIV患者血CD4+ T细胞计数和病毒载量是否与认知障碍风险相关?

    doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.31190

    尽管抗逆转录病毒联合疗法(cART)得到了更广泛的应用，但HIV-1感染仍然是一个全球公共卫生挑战。即使是接受治疗的慢性艾滋病毒感染患者，神经认知障碍也常常持续存在，影响生活质量。HIV阳性人群中神经认知障碍的患病率在不同的研究中有所不同：在一项综述中，有研究表明，近一半的HIV阳性个体存在认知障碍，但也有其他研究表明，受影响的人不到20%。这种变异性可能反映了病毒-宿主动力学和cART治疗状态的异质性。其他因素可能包括临床环境和地理区域的文化、社会经济和教育差异以及神经心理学测试方法，包括使用适当的规范性数据，以及处理神经和精神混杂因素。另一项使用标准神经心理学评估和适当规范性数据的研究回顾发现，即使是轻微的神经认知损伤，也与执行日常生活工具性活动的能力受到干扰之间存在着密切的联系。

    识别与体内感染相关的神经解剖学途径可以描述这些缺陷背后的神经病理过程。然而，发表的来自相对较小的异质队列的神经影像学结果是不一致的，限制了迄今得出的结论的普遍性。有研究团队探索了大脑结构与最常用的HIV负担临床评估(CD4+ t细胞计数和病毒载量)的关系，研究结果发表在了JAMA Netw Open杂志上。

    这项分析证明了一项全球合作倡议的可行性和实用性，可以了解艾滋病毒感染的神经特征。通过更大的合作努力，研究者将能够在有力的分析中评估可能调节神经系统结果的因素，包括cART治疗方案、共病、共感染、药物使用、社会经济因素和人口统计学因素，以及这种大脑结构差异的功能影响。了解可能导致HIV阳性个体神经精神和认知结果的神经生物学变化，对于识别有神经症状风险的个体、推动可能保护中枢神经系统的新疗法以及监测治疗反应至关重要。

    5.达匹韦林阴道环，预防艾滋病的新选择

    新闻来源：WHO recommends the dapivirine vaginal ring as a new choice for HIV prevention for women at substantial risk of HIV infection

    世卫组织（WHO）今天建议，作为联合预防方法的一部分，可以将达匹韦林阴道环（DPV-VR）作为具有重大感染风险的患者的预防策略。

    DPV-VR可以减少感染HIV的风险。为了正确使用阴道环，必须将其在阴道内佩戴28天，然后再换上新的阴道环。阴道环由硅树脂制成，易于弯曲和插入。该环通过在28天之内将抗逆转录病毒药物达匹韦林（dapivirine）从阴道环中缓慢释放到阴道中而起作用。

    两项III期随机对照试验发现，使用DPV-VR可以降低女性感染HIV的风险，长期耐受性良好。使用DPV-VR可使女性感染HIV的风险降低27％-35％。开放标签延伸研究的结果表明，始终使用DPV-VR的女性的HIV风险降低率则更高。

    DPV-VR可以与口服PrEP（暴露前预防）一起使用，作为不希望或无法每天服用口服片剂的女性的选择。尽管避孕环已问世了数年，但DPV-VR是第一个预防HIV的产品。

    6.2020 BHIVA/BASHH/BIA指南：成人HIV检测

    2020年12月，英国艾滋病协会(BHIVA)联合英国性健康与艾滋病协会(BASHH)、英国传染病协会(BIA)共同发布了成人HIV检测指南，该指南主要提出了HIV检测建议，内容涉及HIV检测频率，社区和自我采用，检测方法，检测技术等。

    7.每月口服一次，预防HIV！默沙东公布2a期研究数据：支持islatravir用于暴露前预防(PrEP)!

    新闻来源：Merck Presents Interim Findings from Phase 2a Clinical Trial Evaluating Investigational Once-Monthly Oral Islatravir for the Prevention of HIV-1 Infection at HIVR4P 2021

    默沙东（Merck & Co）近日在2021年艾滋病毒预防研究会议（HIVR4P 2021）上公布了2a期临床试验（NCT04003103）新的中期数据。该研究正在评估每月一次口服islatravir（前称MK-8591）片剂在成人中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）。中期结果表明，所研究的2种剂量（60mg和120mg，每月口服一次）用于暴露前预防性用药（PrEP）均达到了预先指定的疗效PK阈值。在使用盲法数据的中期分析中，发现2种剂量均具有可接受的耐受性。

    islatravir是默沙东在研的一款新型口服核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），正在临床试验中评估各种配方，联合其他抗逆转录病毒药物治疗HIV-1感染，以及作为单药疗法对HIV-1感染进行暴露前预防性用药（PrEP）。

    该研究的首席研究员、匹兹堡大学妇产科和生殖科学教授Sharon Hillier博士表示：“这些结果为islatravir作为一种每月一次的口服PrEP方案的进一步研究提供了支持。目前迫切需要更多、更有效的HIV预防方案，以帮助更广泛的人保护自己。”

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    • 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。 自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。 即将过去的11月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。 1.Immunity：确诊后立即开始抗逆转录病毒治疗可降低HIV患者的癌症风险 doi:10.1016/j.immuni.2021.10.021 HIV感染者患皮肤癌和粘膜癌的风险增加，即使由于接受抗逆转录病毒治疗（ART），他们的血液中不再能检测到HIV病毒。在一项新的研究中，来自奥地利维也纳医科大学、路德维希-玻尔兹曼罕见与未诊断疾病研究所（LBI-RUD）和奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的研究人员发现HIV感染者开始ART治疗的时间可以影响肿瘤产生。相关研究结果于2021年11月22日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Delayed antiretroviral therapy in HIV-infected individuals leads to irreversible depletion of skin- and mucosa-resident memory T cells”。 HIV（人类免疫缺陷病毒）感染并破坏了表面携带特定分子（CD4受体）的T细胞。在这种疾病的过程中，这些CD4+T细胞被大量消耗，这与感染的风险增加有关。对HIV感染者进行ART治疗可以抑制病毒复制，减少病毒载量，使血液中不再能检测到HIV。这再次增加了血液中CD4+T细胞的数量，从而使患者对HIV的易感性恢复到正常。 也就是说，尽管经过多年的最佳ART治疗，HIV感染者仍然有更大的风险患上皮肤癌和粘膜癌。特别是，他们患那些由人类乳头瘤病毒（HPV）引起的癌症形式的风险更高。感染HIV的男性患HPV相关的肛门癌的风险比HIV阴性者高36倍之多。 2.eLife：揭示HIV对疗法产生耐受性及耐受性不断进化的分子机制 doi:10.7554/eLife.69032 20世纪80年代末，当HIV疗法被首次引入时，患者往往会在治疗的6个月内对疗法产生耐受性。20世纪90年代所引入的三重药物疗法就旨在改变这一情况，即使病毒会对其中一种疗法产生耐药性，但也会有另外两种药物能有效阻断其感染并改善患者的病情，这就实现了基本减轻HIV耐药性的问题，当然，在理论上是这样的，但很不幸的是，一些患者仍然会产生药物耐受性，这就给科学家们留下了一个问题，到底是为什么呢？ 研究人员指出，时至今日，我们还有很多事情仍然并不明白，比如为何在使用三重药物疗法治疗HIV感染时，患者会产生耐受性？近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Understanding patterns of HIV multi-drug resistance through models of temporal and spatial drug heterogeneity”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究就对上述问题进行了研究和解释。 通过利用两种计算机模型，研究者表示，这些观察结果或许是由于随着时间和整个机体的变化所产生的药物异质性所致，尽管患者同时接收三种HIV疗法，但药物往往有自己的半衰期，且患者并不总是会坚持疗法策略，这可能就会导致患者在真正接受其中一种药物治疗的情况下出现窗口期，从而导致药物耐受性的发生和进化。同时，药物也会不均匀地渗透到机体中，这就意味着在患者机体的某些部位，或许仅有一种药物能发挥有效作用，这就再次给病毒制造了机会产生对药物的耐受性和传播的风险。 3.Science子刊：解析出HIV病毒衣壳的三维结构，有助于开发出靶向HIV衣壳的抗病毒药物 doi:10.1126/sciadv.abj5715 在一项新的研究中，来自英国牛津大学、哈韦尔科学与创新园区和美国特拉华大学等研究机构的研究人员利用一种基于电子断层成像和子断层扫描图平均化（subtomogram averaging）的新技术，解析出HIV衣壳单独存在时和与宿主因子结合在一起时的结构。他们还利用从电子断层成像获得的信息建立了整个HIV衣壳的原子模型，他们认为这可能作为开发靶向HIV衣壳的抗病毒药物的蓝图。相关研究结果发表在2021年11月19日的Science Advances期刊上，论文标题为“Structure of native HIV-1 cores and their interactions with IP6 and CypA”。论文通讯作者为牛津大学结构生物学教授、钻石电子生物成像中心主任Peijun Zhang博士。 由于HIV-1病毒衣壳的亚稳定性，以适合高分辨率结构分析的数量和浓度分离完整的天然衣壳一直是个挑战；在用去污剂（一种传统的衣壳纯化方法）溶解膜后，衣壳会发生人为的解离。 Ni博士说，“为了解决这个问题，Zhang及其研究团队设计了一种新的方法。我们用一种穿孔毒素给HIV病毒样颗粒的膜打孔，而不是用去污剂提取，这避免了与病毒颗粒裂解和病毒核心（viral core）分离有关的损伤，但也可使病毒衣壳可以被外部细胞因子和小分子所接触。” 4.Ann Intern Med：发现第二例自然实现清除性治愈的HIV感染者 doi:10.7326/L21-0297 在感染期间，HIV将它的基因组整入到细胞的DNA中，形成所谓的病毒库。在这种状态下，这种病毒有效地躲避抗HIV药物和身体的免疫反应。在大多数感染者中，新的HIV病毒颗粒不断从这种病毒库中产生。抗逆转录病毒药物（ART）可以阻止新病毒的产生，但不能消除这种病毒库，因此必须每天进行ART药物治疗以抑制这种病毒。有些称为精英控制者（elite controller）的感染者具有能够抑制HIV的免疫系统，因而不需要ART药物治疗。虽然他们仍然携带这种病毒库，可以产生更多的HIV病毒，但一种被称为杀伤性T细胞的免疫细胞可以维持对这种病毒的抑制，而不需要ART药物治疗。 美国拉根研究所成员Xu Yu博士一直在研究精英控制者的HIV病毒库。她的研究团队发现一名HIV感染者的基因组中没有完整的HIV病毒序列，这表明她的免疫系统可能已经消除了HIV病毒库---科学家称之为清除性治愈（sterilizing cure）。Yu的团队对这名称为“旧金山患者（San Francisco Patient）”的患者的数十亿个细胞进行了测序，寻找任何可用于制造新病毒的HIV序列，结果没有发现。这一非凡的发现，是第一个已知的无需干细胞移植的清除性治愈病例，已于2020年在Nature期刊上报道过（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2651-8，参见相关生物谷新闻报道---Nature：揭秘HIV精英控制者体内特殊HIV病毒库的特性！）。 如今，Yu团队报告了第二例未经治疗的称为埃斯佩兰萨患者（Esperanza Patient）的HIV感染者，与旧金山患者一样，在对埃斯佩兰萨患者的超过11.9亿个血细胞和5亿个组织细胞的基因组测序中没有发现完整的HIV基因组。这份报告可能代表了清除性治愈的第二个例子。相关研究结果于2021年11月16日在线发表在Annals of Internal Medicine期刊上，论文标题为“A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation”。 5.PLoS Pathog：揭示HIV感染细胞表面上的糖分子在躲避免疫系统中起着重要作用 doi:10.1371/journal.ppat.1010034 在一项新的研究中，来自美国威斯塔研究所的研究人员发现受到HIV病毒感染的细胞（即HIV感染细胞）表面的关键特征如何帮助这种病毒逃避免疫系统的检测。它还显示了这些特征如何能够被禁用。这些发现是向一类新的治疗方法迈出的第一步，其目的不仅仅是抑制这种病毒的复制，而且还要杀死那些阻碍我们治愈HIV感染的持久性病毒携带细胞（即持久携带HIV的细胞）。相关研究结果于2021年11月11日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Siglec-9 defines and restrains a natural killer subpopulation highly cytotoxic to HIV-infected cells”。 在这项新的研究中，这些作者观察了HIV感染细胞表面上的一类叫做唾液酸的糖分子。这类糖分子与对抗疾病的“天然杀伤性”免疫细胞表面上的特殊受体（称为siglec）结合在一起。当被激活时，这些受体作为抑制剂，抑制这些杀伤性免疫细胞并使它们停止杀戮。Abdel-Mohsen说，“我们想，‘这些HIV感染细胞是否有可能利用这种相互作用--用这些糖类覆盖自己来逃避天然杀伤性免疫细胞的监视呢？’” Abdel-Mohsen实验室发现情况确实如此，这些HIV感染细胞可以利用这种抑制性连接来逃避免疫监视。他们随后调查了他们是否能够操纵这种连接，使得杀伤性免疫细胞更有效地杀死HIV感染细胞。首先，他们研究了使杀伤性免疫细胞的抑制剂siglec失效是否会释放出它们的全部杀伤力。然而，这可能会导致杀伤性免疫细胞不分青红皂白地攻击，同时破坏健康和不健康的细胞。他们随后将注意力转向了HIV感染细胞。他们使用了一种叫做唾液酸酶（sialidase）的酶来去除激活免疫抑制剂siglec的唾液酸糖。然而，这再次影响了所有的细胞，导致杀伤性免疫细胞不分青红皂白地攻击。最后，他们开发了一种与HIV抗体相连的唾液酸酶偶联物。这种抗体-唾液酸酶偶联物只靶向HIV感染细胞表面上的唾液酸。随着这些HIV感染细胞表面上的唾液酸被清除，杀伤性免疫细胞攻击并杀死了它们，而不伤害健康细胞。 6.PLoS Biol：揭示HIV感染者快速衰老和慢性炎症的根源 doi:10.1371/journal.pbio.3001387 在一项针对HIV感染者的突破性研究中，来自加拿大阿尔伯塔大学的研究人员发现难以捉摸的称为中性粒细胞的白细胞在T细胞功能受损和数量下降以及与这种病毒相关的慢性炎症中发挥了作用。相关研究结果近期发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“Neutrophils promote T-cell activation through the regulated release of CD44-bound Galectin-9 from the cell surface during HIV infection”。 在这项新的研究中，Elahi和他的团队检查了116名HIV感染者和60名未感染者的新鲜血液。他们对这两组参与者的中性粒细胞中表达的所有基因进行了全面测序，以确定他们之间的任何差异。 Elahi说，“我们发现并非所有HIV感染者都有类似的中性粒细胞类型。随着HIV疾病的进展，中性粒细胞变得更加活跃和更加有力，并反过来激活身体的T细胞，这很可能导致与HIV感染相关的一些问题，如炎症和快速老化。” 7.Brain Commun：揭示HIV患者出现慢性神经性疼痛的潜在大脑机制 doi:10.1093/braincomms/fcab260 远端感觉性多发性神经病（distal sensory polyneuropathy, DSP）是HIV感染中最普遍的神经系统问题，影响50%的HIV患者。大多数HIV-DSP患者描述他们的手或脚有麻木、刺痛、烧灼和刺痛的感觉，这损害了日常功能，并可能导致失业和抑郁。 以前对DSP的研究大多集中在周围神经系统，但神经损伤不能完全解释DSP症状的广泛差异性。在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校的研究人员转而研究了大脑，看看这如何促成患者的神经性疼痛。相关研究结果于2021年10月30日在线发表在Brain Communications期刊上，论文标题为“Association of painful human immunodeficiency virus distal sensory polyneuropathy with aberrant expectation of pain relief: functional magnetic resonance imaging evidence”。 这些作者观察到HIV-DSP患者在经历痛苦刺激时的独特大脑活动模式。与其他HIV患者相比，HIV-DSP患者显示出前脑岛（anterior insula）的活动增加，其中前脑岛是一个参与预测和情感上处理疼痛的大脑区域。 8.Nat Commun：口腔免疫功能障碍与HIV感染过程中FOXP3+PD-1+Amphiregulin+ T细胞的扩增有关 doi:10.1038/s41467-021-25340-w 尽管接受了联合抗逆转录病毒治疗（cART），HIV感染者仍然存在残余的全身性炎症和粘膜免疫功能障碍，但对其背后的免疫机制了解甚少。美国凯斯西储大学牙科医学院生物科学副教授Pushpa Pandiyan及其研究团队一直致力于探索这背后的免疫机制。 在一项新的研究中，Pandiyan团队发现正在服用抗逆转录病毒药物（防止HIV在体内扩散的药物）的HIV感染者的口腔功能障碍部分是由于免疫系统中通常会抑制炎症的调节性T细胞（Treg）出现功能失调。因此，Treg细胞没有减少炎症，并通过持续的功能障碍导致这些感染者变得更容易患上其他疾病（如牙周病）以及遭受可能的病毒和真菌感染。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Oral immune dysfunction is associated with the expansion of FOXP3+PD-1+Amphiregulin+ T cells during HIV infection”。 这些作者报告接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者口腔粘膜的免疫景观（immune landscape）的改变涉及Toll样受体（TLR）和炎性体信号的增加，局部CD4+T细胞的过度激活，以及违反直觉的FOXP3+T细胞富集。口腔扁桃体培养物的HIV感染在体外导致表达PD-1、IFN-γ、Amphiregulin和IL-10的FOXP3+T细胞增加。这些细胞即使在有抗逆转录病毒药物的情况下也会持续存在，并在TLR2配体和IL-1β的刺激下进一步扩大。 9.PNAS：科学家揭示早期HIV-1感染发生背后的分子机制 doi:10.1073/pnas.2102884118 许多病毒会直接参与并需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体（dynein–dynactin motor–adaptor complex），以便沿着微管（MTs）运输到细胞核中并开始感染；HIV-1就能利用动力蛋白、动力蛋白适配体BICD2和核心动力蛋白激活蛋白亚单位；但与其它病毒却不一样，其并不需要动力蛋白激活蛋白-1（DCTN1），目前研究人员并不清楚HIV-1的变异的动力蛋白所参与的策略以及独立于DCTN1的背后的原因和分子机制。 近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Dynactin 1 negatively regulates HIV-1 infection by sequestering the host cofactor CLIP170”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种微管调节蛋白或能抑制早期HIV-1的感染。很多病毒都需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体，该复合体主要负责沿着细胞骨架上的微管结构来将货物运输到细胞核中，而病毒则能利用这种复合体来抵达宿主细胞核并开始其感染之旅。 很多病毒能直接与微管运动蛋白结合从而在细胞中移动，但此前研究结果表明，HIV-1能利用一种不同的细胞机制来间接与马达适配复合体接触，此外，其也并不需要DCTN1蛋白，DCTN1是动力蛋白激活蛋白货物适配器的核心组分。通过分析被HIV-1感染的细胞，研究者Naghavi及其同事就发现，DCTN1能通过干扰病毒核心或病毒基因组周围核衣壳与宿主细胞内的关键辅因子（非蛋白化学物质）之间的相互作用的能力，来抑制早期的HIV-1感染。 具体而言，DCTN1能与细胞质连接蛋白170（CLIP170）竞争结合HIV-1颗粒，CLIP170是一种微管正端追踪蛋白（+TIP），此前研究人员已经证明了其在进入到宿主细胞之前能帮助调节病毒内核的稳定性。这篇研究报告中，研究者发现，DCTN1并不是作为一种动力蛋白激活蛋白复合体的组分来影响感染，而是作为+TIP，与CLIP170结合并阻断其与未进入的HIV-1颗粒发生相互作用。 10.Viruses：揭示小聚阴离子对逆转录病毒组装的影响 doi:10.3390/v13010129 逆转录病毒将其基因组副本插入其入侵的宿主细胞DNA中,从而改变该细胞的基因组的病毒。一旦进入宿主细胞的细胞质，这种病毒在逆转录过程中利用其逆转录酶（transcriptase）从其RNA基因组中产生DNA。然后，宿主细胞将病毒DNA视为其基因组的一部分，将病毒基因与细胞的基因一起转录和翻译，产生组装病毒新副本所需的蛋白。然后，新的DNA被一种整合酶（integrase）纳入宿主细胞的基因组中，此时的逆转录病毒DNA被称为前病毒（provirus）。 捷克布拉格化学技术学院的Michaela Rumlová博士说，“人们认为，不成熟的逆转录病毒颗粒的组装主要是由CA-CA和NC-病毒基因组RNA的蛋白-蛋白和蛋白-核酸相互作用分别刺激的。然而，越来越多的证据表明，蛋白与小分子的相互作用在刺激逆转录病毒六聚体晶格的形成中也占有重要地位。生化和结构数据的结合提供了证据，证明小分子六磷酸肌醇（IP6）影响了HIV-1未成熟颗粒的组装。” 数据显示，与连接CA-NC区段的某些结构相似性相反，只有一些逆转录病毒演化出一种使用小聚阴离子分子作为未成熟六聚体晶格的稳定剂的策略。虽然HIV-1以及很可能其他慢病毒的未成熟颗粒的组装以浓度依赖的方式被IP6稳定，在蛋白六聚体：IP6的比例为1:1时达到峰值，但发现α逆转录病毒和γ逆转录病毒RSV和MLV的成员的组装也分别被聚阴离子增强，但相互作用的模式仍然不清楚。 这些作者总结道，“我们的结果表明，RSV和MLV的未成熟颗粒的组装确实分别被肌醇六磷酸（myo-inostol hexaphosphate）和肌醇的存在所刺激。相反，没有观察到对作为β逆转录病毒成员的M-PMV组装的影响。”
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    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 发布时间：2021-04-01
    • 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。 自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。 1.Nat Immunol：糖尿病药物二甲双胍新用途！它通过抑制CD4 T细胞中的氧化磷酸化来抑制HIV复制 doi:10.1038/s41590-021-00898-1 在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现了HIV病毒的一个重要的弱点，并且在临床前实验中证实，一种广泛使用的糖尿病药物二甲双胍似乎能够利用这一弱点。相关研究结果于2021年3月25日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication”。论文通讯作者为北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系教授Jenny Ting博士和马里兰大学医学院药理学教授Lishan Su博士。 具体而言，这些作者发现，当HIV感染称为CD4 T细胞的免疫细胞时，它会通过促进细胞产生化学能的一个关键过程来帮助自身复制。他们还发现，在细胞培养物和小鼠实验中，糖尿病药物二甲双胍可以抑制同样的过程，从而抑制HIV在这些细胞中的复制。 2.1篇Science+2篇Science子刊论文同日发表，揭示HIV候选疫苗有效之谜 doi:10.1126/science.abe9233; doi:10.1126/sciimmunol.abg1703; doi:10.1126/sciimmunol.abg5413 在首次设计出一种新型的基于恒河猴巨细胞病毒毒株68-1（RhCMV）的疫苗约二十年后，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员正在解开为什么它能在大约一半非人类灵长类动物中阻止并最终清除HIV的猴子版本（称为SIV），以及为什么它是阻止人类感染HIV的一种有希望的候选疫苗。 在2021年3月25日，这些构建RhCMV疫苗平台的研究人员描述了它发挥作用的不寻常的生物机制。相关研究结果以一篇Science论文（下称第一篇论文）和两篇Science Immunology论文（下称第二篇论文和第三篇论文）的形式发表，论文标题分别为“Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV/SIV vaccine efficacy”、“HLA-E–restricted, Gag-specific CD8+ T cells can suppress HIV-1 infection, offering vaccine opportunities”和“Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy”。 这些发现也有助于对在俄勒冈健康与科学大学开发的基于人CMV（HCMV）的HIV实验性疫苗（称为VIR-1111）进行微调，其中VIR-1111如今正在进行1期临床试验评估。该临床试验由Vir生物技术公司开展，该公司从俄勒冈健康与科学大学获得巨细胞病毒（CMV）疫苗平台技术许可。 3.NEJM：两项临床试验表明广泛中和抗体可有效预防敏感性HIV毒株感染 doi:10.1056/NEJMoa2031738; doi:10.1056/NEJMe2101131 两项AMP概念验证研究表明，一种名为VRC01的广义中和抗体（bnAb）能有效防止30%对这种bnAb敏感的HIV毒株感染。这一发现是在撒哈拉以南的非洲和美国、南美观察到的。VRCO1并不能阻止对这种bNAb有抵抗性的HIV毒株感染。由于抵抗性HIV毒株占这些地区循环毒株的近70%，VRC01治疗组和安慰剂对照组在整体预防HIV感染方面没有区别。对bNAb的敏感性是通过测量病毒对抗体中和的敏感性的实验室测试来评估的。 这两项临床研究（HVTN 704/HPTN 085和HVTN 703/HPTN 081）于2016年开始，成功招募了4623名参与者。AMP研究由美国国家卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所（NIAID）赞助和资助。这两项研究由HIV疫苗试验网络（HVTN）和HIV预防试验网络（HPTN）联合开展。相关研究结果发表在2021年3月18日的NEJM期刊上，论文标题为“Two Randomized Trials of Neutralizing Antibodies to Prevent HIV-1 Acquisition”。 4.PLoS Pathog：一种实验性组合疗法有望在ART中断后延缓HIV病毒反弹 doi:10.1371/journal.ppat.1009339 在一项新的临床前研究中，来自美国军事HIV研究计划（MHRP）的研究人员发现联合使用一种TLR7激动剂和两种广泛中和抗体的实验性疗法可以延缓感染SHIV的恒河猴在抗逆转录病毒疗法（ART）中断后的病毒反弹。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“TLR7 agonist, N6-LS and PGT121 delayed viral rebound in SHIV-infected macaques after antiretroviral therapy interruption”。 这种实验性联合疗法包括TLR7激动剂GS-986和两种靶向HIV包膜的不同区域的广泛中和抗体（bnAb）N6-LS和PGT121。恒河猴在感染后14天开始接受病毒抑制性ART治疗，这种从感染到治疗的时间跨度反映了急性HIV感染的可行性。然后，这些作者在ART中断后给予这种实验性联合治疗，并测量SHIV病毒载量反弹需要多长时间。 5.PNAS：调节HIV表达的关键分子机制 doi:10.1073/pnas.2012835118 为了确定影响HIV持久性的建立，维持和逆转的细胞途径，研究人员用酵母菌进行了研究，以筛选出一个大型人为因素文库，以与负责病毒表达的HIV脱氧核糖核酸（DNA）序列结合。结果，他们确定了几种可能的调节因子，并确认一部分因子确实通过增加和减少HIV表达水平来控制感染细胞中的HIV。 Henderson说：“我们的研究确定了影响HIV的新颖转录因子，并使人们认识到影响不同HIV菌株激活和抑制的细胞网络。” 研究人员认为，了解控制HIV表达的机制将有助于深入了解HIV复制，潜伏期和发病机理。亨德森补充说：“通过了解控制艾滋病毒的细胞途径，我们也许能够针对这些途径并改变这种潜在的水库的行为。” 6.J Virol：揭秘！为何当前的药物疗法无法恢复某些HIV患者机体的免疫系统功能？ doi:10.1128/JVI.00180-21 近日，一项刊登在国际杂志Journal of Virology上的研究报告中，来自芬兰赫尔辛基大学等机构的科学家们通过研究发现，一种能开启“侵蚀”机体免疫力过程的蛋白激酶或能明显促进HIV患者机体的免疫缺陷，阻断这些蛋白激酶的药物或能提供一种策略来治疗那些通过抗逆转录病毒疗法都无法恢复机体免疫力的HIV患者。 抗病毒药物通常能用来治疗HIV感染，这类药物能抑制疾病不断进展；尽管目前科学家们在HIV药理学治疗上取得了很大进展，但可用的药物仍然不能完全清除患者体内的病毒；然而，大约五分之一的HIV患者机体的免疫系统并不能够像预期那样恢复，即反映机体免疫系统状态的CD4 T细胞的数量仍然很低，即使患者机体血液中HIV病毒的数量被抑制到非常低的水平或低于测量的阈值；在这类患者中研究人员就能检测到“侵蚀”机体免疫系统的慢性免疫激活的指征。 7.NEJM：ALVAC-HIV疫苗接种方案在南非2b-3期临床研究失败 doi:10.1056/NEJMoa2031499 近日研究人员公布了ALVAC-HIV+AIDSVAX B/E免疫方案在南非2b-3期临床研究结果。在本次2b-3期试验中，5404名基线未感染HIV-1的成年人接受疫苗（2704名参与者）或安慰剂接种（2700名参与者）。疫苗接种方案为在基线和第1个月注射ALVAC-HIV，然后在第3个月、第6个月、第12个月和第18个月强化注射四次ALVAC-HIV，强化接种时，同时接种gp120蛋白的亚单位疫苗和MF59佐剂。研究的主要疗效终点为至24个月时HIV-1感染率。 2020年1月，中期分析显示ALVAC-HIV+AIDSVAX B/E方案在预防HIV感染方面无效，随后停止了后续疫苗接种。试验参与者的中位年龄为24岁，70%女性。疫苗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。在24个月的随访中，疫苗组138名参与者和安慰剂组133名参与者被诊断为HIV-1感染（危险比1.02）。 8.JAHA：艾滋病血清状态与心脏结构和功能之间的关联 doi:10.1161/JAHA.120.019709 近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章，研究人员旨在调查在联合抗逆转录病毒治疗时代，伴有或不伴有HIV感染的男性，通过二维超声心动图评估的心脏结构以及收缩和舒张功能是否存在差异。 研究人员对来自MACS（多中心艾滋病队列研究）的1195名男性进行了横断面分析，他们于2017年至2019年期间完成了经胸超声心动图检查。研究人员通过多变量回归分析评估了HIV血清状况与超声心动图指标之间的关联性，并调整了人口统计学和心血管危险因素。在HIV+男性中，研究人员还调查了HIV疾病严重程度标志物与超声心动图参数之间的关联。 参与者平均年龄为57.1±11.9岁；29％的参与者是黑人，而55％我HIV+。大多数感染HIV+的男性（占77％）被病毒抑制。92％参与者接受了联合抗逆转录病毒治疗。左心室（LV）收缩功能障碍（射血分数<50％）患病率较低，HIV血清状态与左心室射血分数无关。 9.Neurology： 艾滋病患者，脑白质病变比普通人更明显 doi:10.1212/WNL.0000000000011702 美国NIH下属的国家神经系统疾病研究中的Yair Mina等人探究了HIV感染控制良好的患者与无HIV的对照组（CWOH）相比，脑白质高信号病变（WMH）的频率、严重程度和临床相关性。 他们纳入了203名感染控制良好(抗逆转录病毒治疗至少一年，血浆病毒量<200拷贝/毫升)的PLWH患者，和58名PLWH和社会人口统计学匹配的无艾滋病毒对照组(CWOH)。 通过Fazekas视觉评分表评估WMH负荷。主要结果测量是WMH负荷增加，由Fazekas总分≥2确定。并进行多重logistic回归分析，以评估HIV血清状态对WMH负荷的影响，并确定PLWH组中与WMH相关的MRI、CSF和临床变量。 他们发现，PLWH组WMH负荷增加的HR为3.7（p=0.0004）。对于PLWH组，WMH负荷增加与年龄较大、男性性别、吸烟、高血压、丙型肝炎病毒合并感染有关，也与CSF中存在可测量的肿瘤坏死因子-α有关。 这个聚焦于HIV患者中的研究，重要意义在于发现了HIV血清状态与CSF中存在的肿瘤坏死因子-α有关。而且HIV血清状态会影响脑WMH的程度，这种影响主要与衰老和可提前干预的共患病有关。
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