I型干扰素在抵抗病毒感染的先天免疫防御中起着至关重要的作用。在病毒核酸被模式识别受体识别和随后产生干扰素后，分泌的干扰素与细胞表面的干扰素受体结合，进一步激活受体相关的蛋白酪氨酸激酶Janus Kinase 1(JAK1)和酪氨酸激酶2(TYK2)。
随后，下游分子信号转导和转录激活因子1(STAT1)和STAT2被激活的JAK1和TYK2磷酸化。磷酸化的STAT1和STAT2导致二聚化，并与干扰素调节因子9(IRF9)结合形成干扰素刺激基因因子3(ISGF3)复合体。
这个复合体进一步移位到细胞核，并与干扰素刺激基因(ISG)启动子中的IFN刺激反应元件结合，促使数百个具有抗病毒活性的ISG转录。ISGS的目标是病毒生命周期或抗病毒免疫途径所需的功能，以抵抗病毒感染。
近日，来自北京中医药大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Capsaicin functions as a selective degrader of STAT3 to enhance host resistance to viral infection”的文章，该研究结果表明辣椒素是一种很有前途的小分子药物候选药物，并为增强宿主对病毒感染的抵抗力提供了一种可行的药理策略。
尽管STAT3已被报道为I型干扰素信号的负调节因子，但药物抑制STAT3对天然抗病毒免疫的影响还不是很清楚。辣椒素被批准用于治疗带状疱疹后神经痛和糖尿病周围神经疼痛，是一种瞬时受体潜力香草亚型1(TRPV1)的激动剂，在抗癌、抗炎和代谢性疾病方面具有额外的公认效力。
本研究了辣椒素对病毒复制和先天抗病毒免疫反应的影响，发现辣椒素呈剂量依赖性地抑制VSV、EMCV和H1N1的复制。在VSV感染的小鼠中，辣椒素预处理提高了存活率，抑制了炎症反应，同时抑制了VSV在肝、肺和脾的复制。
辣椒素对病毒复制的抑制作用不依赖于TRPV1，主要发生在病毒进入后的阶段。研究者进一步揭示辣椒素直接与STAT3蛋白结合，并选择性地促进其溶酶体的降解。结果，STAT3对I型干扰素应答的负性调节作用减弱，宿主对病毒感染的抵抗力增强。
综上所述，本研究工作表明，辣椒素通过靶向STAT3溶酶体的降解来增强I型干扰素的应答，从而在体外和体内抑制病毒复制。本研究提供了一个很有前景的抗病毒感染的候选药物，并为提高宿主对病毒感染的抵抗力提供了可行的药理策略。
参考文献
Mei-qi Zhang et al. Capsaicin functions as a selective degrader of STAT3 to enhance host resistance to viral infection. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jun 13. doi: 10.1038/s41401-023-01111-9.
