登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《BARDA支持开发冷冻干燥的天花疫苗》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： huangcui
  • 发布时间：2019-02-26

  • 1月18日，Bavarian Nordic公司宣布，美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）已与该公司签订价值4400万美元的合同，以支持其冷冻干燥的MVA-BN天花疫苗的生产。该资金将用于Bavarian Nordic公司在其丹麦总部的新填充设施的认证以及冷冻干燥过程的转化和验证。自2010年以来，Bavarian Nordic公司已为美国国家战略储备提供了2800万剂液体冷冻MVA-BN天花疫苗。BARDA支持开发具有更长保质期的冷冻干燥疫苗，并取代美国目前已过期的库存疫苗。

89浏览量
原文链接
相关报告

  • 《应对疫情爆发的新型疫苗技术概述》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2018-12-21
    • 自200多年前第一种疫苗被研制出以来，疫苗接种极大地减轻了世界范围内传染病的负担，其中最显著的效果便是根除了天花，并且控制了脊髓灰质炎、破伤风、白喉和麻疹等疾病。目前大量的研究工作集中在改进现有的疫苗和发现新的疫苗上，比如2006年开发的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。然而，全球人口密度、年龄分布和旅行习惯的巨变以及气候的改变都有助于新旧病原体的出现，这些病原体的存在成为疾病大流行威胁的风险。近年来，艾滋病毒（HIV）、严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、埃博拉病毒和寨卡等严重感染性疾病的迅速蔓延，突显出了全世界对做好疾病大流行万全准备的迫切需求，需要快速地研发和配备相应的疫苗以应对那些可能新出现的病原体。更重要的是，还要寻找新的方法来应对抗生素耐药细菌的感染。考虑到以上种种，现有的用于确定新候选疫苗的方法已经不足以保障全球了。因此，开发能够实现快速开发和大规模生产的新疫苗技术至关重要。 9月19日，Frontiers in Immunology期刊发表文章《应对疫情爆发的新型疫苗技术》（New Vaccine Technologies to Combat Outbreak Situations），集中讨论了应对这些全球卫生威胁挑战的潜在新方法，包括病毒载体疫苗以及核酸（DNA和mRNA）疫苗等。 在疾病爆发情况下疫苗研发面临的挑战 传统的常规疫苗通过减毒或灭活相应病原体的方法，成功地减轻了相关传染病的传播，包括促使天花的消灭以及对脊髓灰质炎、破伤风、白喉和麻疹等疾病的控制。然而，现有的疫苗制备方法在疫情爆发的情况下可能并不合适甚至不可行。减毒活疫苗通常都有逆转的风险，这使得该方法不适于针对高致病性并且未经鉴定的病原体疫苗的开发。而灭活的疫苗可能无法激活人体的免疫反应（如埃博拉疫苗），甚至还可能导致不良反应的发生，比如在20世纪60年代的临床试验中，经福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒（RSV）会在野生型RSV感染中加剧疾病。此外，疾病爆发的具体情况也可能限制常规疫苗开发的可生产性。常规的方法要求对病原体的培养和繁殖，而在疫苗生产的过程中，可能会受到各个因素的阻碍，比如在体外条件下难以或无法培养出病原体，或者对病原体的培养需要在较高生物安全等级和专门的实验室中进行。因此，需要新的普适方法来对完整病原体经行培养，有效并快速地对抗疫情的发生。 要验证这些新技术能否对于未来的疾病大流行起着有效预防作用，还需要克服很多挑战。新发病原体的不可预测特性是全球疾病大流行防范的核心问题之一。人畜共患病不断对人类造成威胁，如艾滋病毒、SARS病毒和中东呼吸综合征冠状病毒这类以前没有被鉴定过的病原体被引入人群中。而流行性流感病毒引起的全球爆发表明，已知的病原体也有变异和适应新宿主或新环境的潜力。近年来的局部地区疫情和全球范围内疫情充分说明，RNA病毒引发疫情的风险最高，其高突变率有利于其的适应性。 由于在疫情爆发前无法确定相关病原体，时间跨度仍然是开发有效疫苗所面对的主要障碍之一。目前，传统疫苗在临床阶段的平均开发时间基本都在10年以上。因此，迫切需要新的方法，快速开发疫苗和进行使用许可，以防止新爆发的疫情蔓延全球。 另一个主要的问题是疫苗开发生产的成本。使用现有的技术手段开发一种新的候选疫苗估计需要超过5亿美元，而进一步建立设施和设备的费用则从5千万美元到7亿美元不等。虽然说为了达到安全标准，某些疫苗开发的成本是无法避免的，但是在大多数传统疫苗技术中，对每种疫苗的专门生产过程和设施的需求使得疫苗的功能验证及生产成本居高不下。 另一个问题是现有方法的生产力通常不足以供应全球疫苗接种。即便已经知道潜在的威胁，并且已经建立了疫苗生产的技术流程，比方说对流感疫苗的制备，在流感爆发的高峰期间，疫苗的供应还是存在问题。经过世界卫生组织（WHO）的努力，流感疫苗在2015年时的潜在生产能力理论上说可以供应全球43%的人口接种两剂疫苗。然而疫苗生产的全球分销在发达国家和发展中国家之间存在巨大的差异：2015年一项研究调查显示，仅5%的流感疫苗剂量分布在东南亚、地中海东部和WHO非洲区域，而这些地方有着全球一半的人口。此外，大多数目前获批的流感疫苗鉴定病毒基因型和生产分发的过程要经历3-5个月的时间，这已经足够让流感病毒在全世界范围内传播了。因此，面对疫情爆发的威胁，快速生产大量疫苗的技术是非常必要的。 目前通过监测具有高流行潜力的病毒来应对这些挑战的机构中，最值得注意的是流行病防范创新联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations，CEPI），它主要资助和开发针对潜在大流行病原体的疫苗。 疫苗技术 过去几十年间，一系列新疫苗技术发展蓬勃，从活病原体的靶向衰减技术到生物工程蛋白和抗原肽以及病毒载体和核酸抗原技术层出不穷。该文章重点讨论病毒载体及核酸疫苗。 病毒载体疫苗 基于病毒载体的疫苗需要在一个不相关的，经过人工修改的病毒中插入一个或多个抗原的编码基因，这是一个高度通用的平台。相比于目前许多成熟的疫苗技术，这种方法存在许多优势。这种技术通常采用有活性的（能复制但很微弱）或非复制型的载体。20世纪80年代以来，大量的研究已经构建了多种病毒作为疫苗载体，这些病毒进入宿主细胞后能够编码外源的抗原。 鉴于目前已经有大量不同类型的病毒载体可供选择，并且它们作为免疫原的使用操作和相关功能都有海量的研究，这种病毒载体疫苗是疫苗开发方面一个很有价值并且具有高度通用性的研发平台。 病毒基因组在经过改造后可以表达任何一种抗原蛋白，它们这种稳定接受基因组中插入较大基因片段的能力是对疫苗大量开发一个强有力支持。在用基因信息传递目的抗原的过程中，需高保真的抗原合成，准确定位和加工，比方说蛋白质的折叠、多聚、修饰以及保证其在细胞内被运输到特定的靶点。值得注意的是，这种方法一般适用于人类病原体来源的病毒靶向抗原，它们会在人类细胞中自然表达。而那些细菌抗原或寄生虫抗原有可能在哺乳动物细胞中有着不一样的定位和加工方式。病毒载体能够在模拟自然感染的靶细胞中诱导刺激，从而激活有效的免疫反应。因此，病毒载体疫苗无需额外的佐剂即可接种。 虽然病毒载体疫苗有许多优点，但是疫苗开发时还必须考虑几个方面。首先，病毒载体是转基因的产物，因此有人认为它们的释放会对人类健康和环境造成潜在的威胁。其次，病毒载体疫苗的使用引发了对其在人体中安全性问题的关注，比如说这些病毒是否会整合到宿主基因中或者说减毒的疫苗在宿主细胞内是否会持续大量复制。这些问题都要在疫苗开发前和进行临床试验期间做好详细的评估。因为这些担忧不仅关乎疫苗安全，还很有可能在疾病大流行情况下导致临床研究的推迟。 在病毒载体疫苗的生产过程中，每个病毒系统都需要用不同的细胞体系进行培养，因此不同的病毒载体需要不同的制造设备。病毒载体疫苗的生产是一个相当复杂的过程，通常会涉及到多种来自人类或动物的成分，因此在疫苗生产的各个步骤中都需要对污染物进行全面检测。 DNA疫苗 核酸疫苗的开发和生产有许多优势，然而使用DNA作为疫苗的基础也有劣势。其中一个问题是注射这种疫苗后DNA质粒在体内是否会长期存在。事实上，很多临床前研究表明，在小鼠模型里，肌肉注射DNA疫苗后，该DNA质粒可在体内存在达两年之久，并且能检测到其低水平的表达和免疫原性。尽管在一些实验中并没有检测到小型动物模型肌肉注射后出现DNA整合的现象，但是在经过小鼠电转实验后能够观察到基因组整合的现象。这表明了整合现象虽然是小概率事件，但是仍要在增加外源DNA摄取的体系中考虑到这一风险。 WHO建议将整合研究作为DNA疫苗临床前安全计划的一部分。此外，还要考虑注射含有非甲基化CpG序列的细菌DNA是否也会引发安全问题。在接种过疫苗的生物体内，抗药性的标记是否存在潜在表达能力这一疑问同样也引起了疫苗安全方面的担忧，研究人员会在新一代DNA疫苗中选用替代的筛选标记来消除这一疑虑。 最后一点，那些用来增强DNA疫苗免疫原性的细胞因子或共刺激因子的加入，可能会对身体内细胞因子的正常表达和释放产生不良影响，比如说造成广泛的免疫抑制、慢性炎症反应或自身免疫疾病。 RNA疫苗 尽管已有研究报道经皮内或淋巴结内途径注射裸露mRNA能够诱导免疫应答，但只有mRNA还不足以用作广泛使用的预防性疫苗。由于细胞外普遍存在核糖核酸酶可以催化RNA的水解，处于非保护状态下的裸露mRNA在生理条件下是高度不稳定的，并且由于其亲水性和强大的净负电荷性，进入体内后很难被细胞有效地吸收。而克服了这一系列问题的新一代mRNA利用了脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）一类的高效载体，使mRNA不受核糖核酸酶的影响，延长相应的抗原在体内表达的时间，因而在该疫苗进行体内注射后能够产生强有力的体液免疫反应和细胞免疫反应。 利用RNA疫苗激活天然免疫反应可能是一把双刃剑。系统性的I型干扰素对模式识别受体的激活有促进免疫应答的作用，但是它也会导致真核细胞内翻译起始因子2α的磷酸化，从而导致蛋白质翻译缓慢甚至是被抑制。目前已经有很多研究旨在克服I型干扰素通路激活所导致蛋白质翻译停滞以及mRNA降解的增加。然而目前尚不确定哪种方法会为人类预防疫苗提供更好的基础。 与DNA疫苗一样，mRNA疫苗能够诱导机体的体液免疫和细胞免疫反应。mRNA疫苗体积非常小，只包含了一个选定抗原的开放阅读区域（open reading frame，ORF）并辅以特定的调控元件，因此它们不会像病毒载体疫苗那样诱发机体对疫苗载体的免疫，因此可以进行多次注射。此外，mRNA疫苗可以通过不同的途径使用传统的注射方法（DNA疫苗的注射还需辅以基因枪等设备）。因此，mRNA疫苗为大众提供了一个灵、快速、最具成本效益的选择方案。 总结 艾滋病、埃博拉病毒及寨卡病毒的流行引起了全世界对威胁人类健康的病原体的防范与关注。新发病原体的出现可以促进疫苗研发平台的发展以应对未来疫情的爆发，为预防工作提供动力。新的疫苗研发平台，比如说病毒载体疫苗和核酸疫苗都有其自身的优缺点，这与它们诱导特定免疫反应的能力、生产能力和安全性都有关系。 病毒载体疫苗能够诱导机体对其携带的特定靶抗原产生有效的免疫应答。事实上，许多临床试验已经证明，病毒载体疫苗，比如说VSV-ZEBOV在诱导人类产生保护性反应方面有很大的前景。然而，在非相关病毒环境下进行抗原传递使得这项技术在生产制造方面稍显复杂。DNA疫苗的生产拥有相对简单、完全合成的优势，虽然在DNA载体中存在的非功能性序列引起了监管安全方面的担忧，但是新的DNA疫苗技术已经允许DNA载体只携带目标抗原的核酸序列。 与DNA疫苗一样，RNA疫苗技术支持相对简单，完全合成的制造工艺，可以使用相同的生产工艺和设备制造不同的RNA疫苗。不仅如此，在疫苗安全性方面，RNA疫苗缺乏在基因组中整合的能力，并且也不会如DNA疫苗一样的体内持续存在，这是其一大优势。可是，由于RNA疫苗是上述介绍中最新的一项技术，因此它在人类中的使用还不如前两者突出。幸运的是，迄今为止的临床研究在安全性和免疫原性方面都取得了令人鼓舞的结果，并且为进一步的临床探索提供了强有力的支持。
    315浏览量
    原文链接

  • 《我国疫苗研发和监管中存在的问题及对策分析》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2018-10-12
    • 专 题 我国疫苗研发和监管中存在的问题及对策分析 7月15日，国家药品监督管理局发布通告称：发现长春长生公司冻干人用狂犬病疫苗生产存在记录造假等严重违反《药品生产质量管理规范》行为，引发高度关注，严重影响了民众对中国疫苗安全与市场监管的信任感。习近平、李克强等党和国家领导人分别作出批示，要求调查事实真相，依法从严处理。近几年来出现的疫苗安全事件充分暴露出我国在疫苗研发、生产、监管等领域存在的不足，需要进一步加强科技创新、强化全程监管、完善检查机制、加大处罚力度。 存在问题 我国疫苗主要分为一类疫苗和二类疫苗。一类疫苗由国家定价、免费供应、强制推行，已经基本实现新生儿全覆盖。而二类疫苗为公民自费、自愿接种。从行业格局上来看，国内疫苗市场形成国企、民企和外资三足鼎立的局面，国内一类疫苗占整体疫苗市场的59%，生产企业以国有企业为主；二类疫苗市场主要由民营企业主导。 疫苗研发、生产、流通环节都存在诸多挑战，疫苗的研发投入比药物更大，所以疫苗企业数量并不多；在生产过程中，生物药物发酵的过程对环境、温度的要求很高，技术挑战远远大于药品生产；疫苗对流通环节的要求也非常高，必须冷藏保存，一旦所处温度发生明显变化就会影响质量。 我国的疫苗监管体系由上市许可、批签发、上市后监测、实验室管理、生产销售日常监管及临床试验监管等环节构成，上市疫苗全部实行国家“批签发”管理。但是存在多头管理，缺乏对全程进行统一监管的机制，而且“批签发”制度也无法有效应对疫苗产量飞速增长的局面，需要进一步完善。 监管体制需要完善 《疫苗流通和预防接种管理条例》的颁布虽然为疫苗流通和预防接种的管理提供了法律保障，但是还有许多细节问题仍然无法可依、无章可循，如疫苗审批、疫苗招标采购、疫苗储存及运输管理等规范尚未出台。疫苗监管工作涉及多个部门，没有一个统一的统筹、信息互联的部门，监管政策链条缺乏一致性。药监系统负责疫苗的质量和流通的监督管理工作，卫生系统负责预防接种的监督管理，公安部门负责处理相关刑事案件。但是药监部门仅对疫苗在储存、运输、供应、销售等流通环节中的质量进行监督检查，一旦疫苗进入接种环节，药监部门仅剩抽样检验手段监管疫苗质量，但无法监管接种行为本身。 “批签发”制度有不足 疫苗“批签发”制度，是指国家对疫苗类制品出厂上市或者进口时进行强制性检验、审核的制度。检验不合格或者审核不被批准者，不得上市或者进口。从2001年12月31日开始，我国对百白破疫苗、卡介苗等疫苗试行“批签发”，目前所有疫苗全部实行“批签发”管理。但是目前的制品“批签发”制度存在许多不足，例如疫苗检测程序耗时长，疫苗有效性有时限，因此有效性检测只有以抽查方式完成；生物制品生产批次原始记录的真实性完全取决于“填写人员和质量保证人员的使命感和责任心”；国家药监局不可能亲自监督各地的“批签发”执行情况，而负责执行“批签发”的中检所系统缺少有效的外部监督。 研发创新能力不足 疫苗产品具有知识密集、技术含量高、风险高、工艺复杂等特点，新产品的研发需经过临床前研究、临床研究和生产许可申请三个阶段，整个疫苗研发周期通常需要7-15年时间，并需先后向国家监管部门申请临床研究、申请药品注册批件。研究投入巨大，研究结果有很大的不确定性，企业可能投入巨资却无法获得任何回报。我国疫苗生产企业的新产品开发和技术创新能力不足，国内疫苗生产企业普遍以经营仿制疫苗为主，半数以上仅能生产1种产品。此外据不完全统计，我国疫苗企业的自主疫苗产品的毛利率区间约为60%到90%左右，这一现象也阻碍了企业自主创新的动力。 运输环节存在隐患 少数疫苗批发企业的冷藏设施、设备和冷藏运输工具没有正常运转。疾控系统流通的疫苗基本能保证在冷链条件下储藏和运输，但少数承担预防接种工作的乡镇医疗机构或村医疗卫生机构由于经济条件限制没有冷藏设备，储藏、运输难以保证冷链不断。据统计，在近五年国内发生了至少十余起疫苗安全事件。除本次长春长生问题外，较为严重的在2013年，多例婴儿注射乙肝疫苗后死亡。一些疾控机构为了降低成本，绕过上级部门直接寻找廉价第二类疫苗货源，为了减少成本，未按规定运输、存储，脱离了2至8摄氏度的恒温冷链，致使疫苗成为了失效疫苗。 处罚力度不到位 按照现有法律规定，疫苗质量领域违法最高处所得三倍罚款，违法成本太低。就此次长生生物疫苗事件的处罚而言，违法违规生产的冻干人用狂犬病疫苗，由于尚未出厂和上市销售，仅作出收回该企业《药品GMP证书》，责令停止狂犬疫苗生产的处罚决定。而在去年11月被发现的“百白破”问题疫苗，在共计25万支流入市场的前提下，仅做出了没收库存同批次疫苗186支，并处罚款总计344万元的处罚决定。 建议 针对上述我国疫苗在研发、生产、运输、监管等方面存在的问题，提出以下建议： 完善监管体系 尽快完善疫苗监管法规体系，早日出台疫苗储存、运输管理规范。要严格疫苗批发企业的市场准入，加大对疫苗批发企业的监督、检查力度，重点检查冷藏设施、设备和冷藏运输工具是否符合规定要求。完善疫苗监管组织结构，实现政事分开，解决国家药监局将疫苗审批权与疫苗检测功能总揽的现况，保证疫苗上市的质量安全。研究建立疫苗和预防接种综合管理信息系统，实现覆盖第一类疫苗和第二类疫苗的采购、供应、仓储、物流和接种的全环节、全过程、可追溯综合管理。在确保预防接种安全有效基础上，探索拓展和开发预防接种服务预约、微信通知、记录查询等公众服务应用。 加强监督检查 为督促国内生产企业遵守相关标准，国家主管部门应当成立巡查小组，采取不定期、不公开、不提前通知的方式，进行巡查，并且巡查时，不通过地方主管部门，独立进行巡查，发现问题后，及时上报。 鼓励疫苗研发 建立疫苗研究开发支持体系，采取“渐进改造老苗，提倡联合疫苗，鼓励研发新苗”的策略，提高准入门槛，促进行业重组，优化产业结构。通过改革机制体制，增加对研发方面的激励，让生产企业优胜劣汰，将更多的精力放在研发上，用市场份额来奖励企业在提升质量和加大研发方面的努力。 建立冷链系统 加大对疫苗批发企业的监督检查力度，重点检查冷藏设施、设备和冷藏运输工具是否符合规定要求；要求疫苗运输单位要统一配备GPS温度测量装置，随时将温度数据上报监管信息系统。为少数由于经济条件限制而没有冷藏设备的医疗机构提供相应的冷藏设备。不定期抽查医疗机构储藏疫苗的储存温度及疫苗使用期限，以保证疫苗安全有效。 加大处罚力度 对造假的企业，要立即停业整顿，并视情吊销药品生产许可证，刑事立案，不可姑息。对于问题疫苗，依据刑法的生产销售假药罪，生产销售劣药罪，生产销售伪劣产品罪，非法经营罪等条款，依法处理。同时，监察系统应当对于行政机关人员可能存在的渎职犯罪和受贿犯罪，进行立案调查，从源头上杜绝今后可能继续发生的渎职行为。
    540浏览量
    原文链接