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《Nature | Gabija抗噬菌体系统的结构和激活机制》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-03-13

  • 2024年3月12日，武汉大学王隆飞及华中科技大学朱斌共同通讯在Nature 在线发表题为Structures and activation mechanism of the Gabija anti-phage system的研究论文，

    原核生物进化出复杂的先天免疫系统来对抗噬菌体感染。Gabija是一种富含GajA和GajB两种成分的原核生物防御系统。GajA作为DNA内切酶，在ATP存在下是无活性的。

    为了揭示Gabija系统如何被激活以抵抗噬菌体防御，该研究报道了它在五种状态下的冷冻电镜结构，包括apo GajA、与DNA复合物的GajA、与ATP结合的GajA、apo GajA-GajB和与ATP/Mg2+复合物的GajA-GajB。

    GajA是一种菱形四聚体，其ATP酶结构域聚集在中心，Toprim结构域位于外围。ATP在ATP结构域的结合稳定了ATP结构域内的插入区域，使Toprim结构域处于封闭状态。当噬菌体耗尽ATP时，Toprim结构域打开以结合和切割DNA底物。与GajA对接的GajB被裂解的DNA激活，最终导致原核细胞死亡。总之，该研究呈现了Gajiba激活的机制景观。

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    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-27
    • 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/8SdZJHdO02WiFSJucfSTpA 2023年11月22日，美国波士顿达纳-法伯癌症研究所等机构的研究人员在Nature发表了题为Structural basis of Gabija anti-phage defence and viral immune evasion的文章。 细菌编码数百种不同的防御系统，保护免受病毒感染并抑制噬菌体繁殖。Gabija是最普遍的抗噬菌体防御系统之一，存在于所有已测序的细菌和古细菌基因组的15%以上，但Gabija如何保护细胞免受病毒感染的分子基础仍然知之甚少。 该研究使用x射线晶体学和冷冻电镜来定义Gabija蛋白如何组装成一个约500 kDa的超分子复合物，降解噬菌体DNA。Gabija蛋白A (GajA)是一种DNA内切酶，四聚体形成抗噬菌体防御复合物的核心。两组Gabija蛋白B (GajB)二聚体在复合物的两侧对接，形成4:4的GajAB组装，这对体内噬菌体抗性至关重要。研究人员发现噬菌体编码的蛋白Gabija anti-defense 1 (Gad1)直接结合Gabija GajAB复合物并使防御失活。病毒抑制状态的冷冻电镜结构显示，Gad1形成一个包裹GajAB复合物的八聚体网，抑制DNA识别和切割。该研究结果揭示了Gabija抗噬菌体防御复合物组装的结构基础，并定义了一种独特的病毒免疫逃避机制。
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    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-05-06
    • 2024年5月1日，哥伦比亚大学Charles S. Zuker、Hao Jin共同通讯在Nature发表题为A body–brain circuit that regulates body inflammatory responses的文章，揭示了一种有效调控炎症反应的体-脑回路。 研究人员证明，外周免疫损伤，如脂多糖（LPS）给药，可以有效激活脑干内孤束尾核（caudal nucleus of the solitary tract, cNST）的神经元。值得注意的是，沉默这些LPS激活的cNST神经元会导致不受控制的炎症反应加剧，其特征是促炎细胞因子的急剧增加和抗炎介质的减少。相反，激活这些神经元可以抑制炎症，降低促炎细胞因子水平，同时增强抗炎反应。 通过单细胞RNA测序和功能成像实验，作者确定了表达多巴胺β羟化酶（dopamine beta-hydroxylase, DBH）的特定群体的cNST神经元是该免疫调节回路中的关键参与者。这些DBH+神经元的清除或激活分别再现了失调或抑制的炎症反应，突出了它们在维持免疫稳态中的关键作用。但是，大脑是如何感知和应对周围炎症的呢？作者证明了迷走神经感觉神经元的不同群体对促炎和抗炎细胞因子有选择性的反应，并将这些信息传递给cNST DBH+神经元。具体而言，TRPA1+迷走神经神经元对抗炎细胞因子IL-10有反应，而CALCA+神经元被促炎信号激活。值得注意的是，激活这些迷走神经群体模拟了直接调节cNST DBH+神经元的效果，强调了它们在神经免疫回路中的功能整合。 这一发现的治疗潜力是惊人的。在溃疡性结肠炎模型中，激活TRPA1+迷走神经神经元或cNST-DBH+神经元保护小鼠免受致命的LPS诱导的内毒素血症的影响，并改善疾病的严重程度。相反，这种回路的持续激活削弱了宿主清除细菌感染的能力，凸显了最佳免疫功能所需的微妙平衡。 这项开创性的工作揭示了一种以前未被重视的监测和调节炎症反应的体脑回路。通过确定关键的神经元参与者及其功能作用，作者为理解大脑如何调节免疫提供了一个框架，并为从自身免疫疾病到细胞因子风暴和感染性休克等一系列免疫疾病的治疗干预提供了令人兴奋的新途径。这一神经免疫轴的发现为我们理解神经系统和免疫系统之间复杂的相互作用开辟了一个新的前沿，为进一步探索免疫调节的神经回路及其开发新的免疫调节疗法的潜力铺平了道路。
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