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《Cell Host & Micro：鉴别出“共有”靶点或有望开发抵御HIV感染的新型疫苗策略》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-06-12

  • 日前，一项刊登在国际杂志Cell Host & Microbe上题为“Multi-Donor Longitudinal Antibody Repertoire Sequencing Reveals the Existence of Public Antibody Clonotypes in HIV-1 Infection”的研究报告中，来自范德堡大学的科学家们通过研究阐明了攻击HIV的公共靶点，相关研究或为后期科学家们开发治疗HIV感染的新型疗法提供新的希望和思路。

    个体机体能够产生特殊类型的抗体来对HIV感染反应，特殊抗体的多样性常常阻碍了研究人员开发治疗HIV感染的疫苗；HIV能够快速改变其外膜蛋白来躲避机体防御系统的检测。

    如今，研究者Ivelin Georgiev及其同事在被HIV感染的多名个体机体中鉴别出了其共有的抗体序列，这或许科学家们后期开发出新型疫苗来有效抑制HIV的感染和扩散提供了一定研究基础。

    利用复杂的基因扩增和测序技术，研究人员对特殊的抗体库或全范围的抗体进行了深度的序列分析，这些抗体来自于南非艾滋病研究中心8名HIV感染者供体所捐献的血液样本。最后研究者表示，这项研究中，我们在多名HIV感染个体中鉴别出了多个共有或公共的HIV活性抗体序列，这些抗体序列或能帮助我们后期开发治疗HIV感染和扩散的有效疫苗策略。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312818302282
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  • 《PNAS & JBC解读！科学家有望开发出治疗SARS-CoV-2和HIV感染的新型有效疫苗！》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-12-21
    • 近日，发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“A facile method of mapping HIV-1 neutralizing epitopes using chemically masked cysteines and deep sequencing”和国际杂志Journal of Biological Chemistry上题为“Design of a highly thermotolerant， immunogenic SARS-CoV-2 spike fragment”的两篇研究报告中，来自印度科学理工学院等机构的科学家们通过研究开发出了能有效抵御SARS-CoV-2和HIV的新型有效的疫苗策略。此前研究人员报告了设计了一种耐热的COVID-19候选疫苗，以及一种快速的方法，该方法能识别被抗体所靶向作用的HIV包膜蛋白上的特殊区域，而这种抗体则能够帮助科学家们设计出有效的疫苗。 COVID-19候选疫苗包含有称之为受体结合结构域（RBD）的SARS-CoV-2的刺突蛋白的一部分，该区域能帮助病毒吸附到宿主细胞上，当研究人员在豚鼠模型体内进行测试时，他们发现，候选疫苗能够引起宿主产生强烈的免疫反应。令人惊讶的是，这种候选疫苗还能在37度的温度下保持稳定一个月，而冻干的候选疫苗也能够对高达100度的温度耐受；这或许就使得疫苗能够便于储存和运输，而不需要昂贵的冷链设备进行运输就能在偏远地区进行大规模的人群接种。大多数的疫苗需要在2-8度的环境中或更低的温度下储存以免会失去疫苗的作用效力。与诸如mRNA疫苗等新型疫苗类型相比，制作基于蛋白质的疫苗在印度能够很容易扩大规模，因为印度的疫苗制造商们已经制作了几十年类似的疫苗了。 目前研究人员正在研究的候选疫苗还与其它许多正在研发的COVID-19疫苗之间有一个区别，其仅会利用RBD的特定部位，即一串200个氨基酸的序列，而不是整个刺突蛋白。研究人员通过质粒将编码该部分的基因插入到了哺乳动物细胞中，随后细胞就会制造出RBD部分的拷贝，研究者发现，RBD的配方在豚鼠体内引发免疫反应方面与刺突蛋白一样优秀，而且其在高温下也稳定得多，完整的刺突蛋白在50度以上的温度下会很快失去活性。研究者Varadarajan说道，目前我们需要项目资助来将相关研究结果推向临床研究阶段，其中就包括对大鼠进行的安全性和毒理性研究，以及在人体测试之前进行的工艺开发和临床试验，这些研究或许会花费大约10亿卢比。 在第二项研究中，研究人员重点对HIV病毒进行了相关研究，研究人员旨在寻找确定能被中和性抗体所靶向作用的HIV包膜蛋白的关键部位，这些抗体能够阻断病毒进入细胞，而且能很好地对其标记从而被宿主机体其它免疫细胞所发现。基于这些区域的额疫苗或许就能够诱导宿主机体产生更好的免疫反应。为了绘制该区域的图谱，研究人员使用X射线晶体衍射学技术和低温电镜技术，但这些方法耗时、复杂且昂贵，因此研究人员就想寻找其它方法最终得出一种简便但有效的解决方案。 首先他们对病毒进行突变以便称之为半胱氨酸的氨基酸能够在包膜蛋白的几个地方出现，随后研究人员加入了一种化学标签粘附在半胱氨酸分子上，最后再利用中和性抗体来靶向作用病毒。如果这些抗体因为被半胱氨酸标签所阻断而无法与病毒上的关键位点结合的话，那么病毒就会存活并引起感染，通过对存活突变体病毒中的基因进行测序，研究人员就能够识别出这些位点。 最后研究者表示，这是一种快速弄清楚抗体结合位置的方法，其对于疫苗设计非常有用，同时还能够帮助检测不同人群机体中的血清样本如何对相同的候选疫苗或病毒产生反应，从原则上来讲，研究人员还能将这种方法进行修饰以适应于任何病毒，当然这就包括SARS-CoV-2。
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  • 《Cell Rep Med解读！新型疫苗策略或能利用T细胞来为机体提供抵御流感病毒感染的保护力》
    • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2020-09-28
    • 近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“MedicineProgramming Multifaceted Pulmonary T Cell Immunity by Combination Adjuvants”的研究报告中，来自威斯康星大学麦迪逊分校等机构的科学家们通过研究开发了一种新型疫苗策略，其能通过利用T细胞来为机体提供抵御流感的免疫保护。 当美国科学家们开始着手研究每年的流感疫苗时，本文的研究人员则开始开发一种替代性的疫苗策略，这种新型疫苗或有望帮助人们有效抵御季节性流感的感染。文章中，研究人员描述了一种基于T细胞的疫苗策略或能有效抵御多种流感病毒的感染，这种通过鼻腔注射的实验性疫苗能通过聚集T细胞来为小鼠肺部提供持久全方位的保护效应；研究者Marulasiddappa Suresh解释道，本文研究提出了一种开发通用型流感疫苗的潜在策略，相关研究结果或能帮助理解如何在机体呼吸道中诱导并维持T细胞免疫力，研究者认为，相同的方法或能被用来应用于研究其它呼吸道病原体，包括引发COVID-19的SARS-CoV-2等。 目前市场上并没有能够进入呼吸道粘膜并通过刺激T细胞免疫力来发挥作用的人类疫苗，这种新型疫苗策略解决了目前流感疫苗开发的致命弱点，即通过利用T细胞抵御多种毒株的免疫力，来实现每年对不同流行的流感病毒的特异性抗体反应；尤其是这种新方法能利用在组织中（气管和肺部上皮细胞）驻留的T细胞（TRM cells）来对抗外来入侵的病原体，就好像精锐士兵一样，TRM细胞能作为抵御感染的前线士兵。研究者表示，此前我们并不知道如何利用安全的蛋白疫苗来诱导组织驻留的记忆细胞，如今我们有了一种新型策略，即能在肺部中刺激这些细胞来产生保护机体抵御流感病毒的入侵。一旦细胞被感染，这些记忆细胞就会杀灭被感染的细胞，从而在感染进一步进展之前有效阻断感染。 流感疫苗能通过增强机体免疫系统的功能来识别并抵御流感病毒从而发挥作用，疫苗会引入流感病毒表面的特殊蛋白，促进免疫系统产生抗体，在病毒攻击机体时及时作出反应；然而，由于必须在流感季节前预测病毒毒株从而开发疫苗，因此任何一年的疫苗或许都不能完全匹配该季节所流行的病毒毒株，而且流感病毒经常会发生突变，且会在不同时间和地区之间存在一定差异，而且疫苗的保护既不持久也不普遍。研究者Suresh指出，尽管当前人们所接种的疫苗能刺激机体产生抗体反应，但这些抗体并不能进行交叉保护，如果有一种新型流感病毒毒株没有在当年疫苗中出现的话，机体去年产生的抗体或许就无法提供保护，这时候就会发生大流行，因为有一种全新的病毒毒株出现，而机体也并没有有效抵御这种毒株的抗体。 研究人员所开发的新型疫苗能针对流感病毒中的一种内部蛋白质—核蛋白，这种蛋白在不同流感病毒毒株之间是保守的，这意味着其遗传序列在不同流感病毒毒株之间是相似的。这种新型疫苗还能利用一种特殊的佐剂组合来增强机体的免疫反应，研究者所使用的佐剂能刺激肺部中的保护性T细胞形成不同的亚型，即在实验室流感疫苗的条件下形成记忆辅助T细胞和杀伤性T细胞，这样新型疫苗就会利用多种免疫模式来发挥作用。杀伤性T细胞能追捕并杀灭被流感病毒感染的细胞，而辅助T细胞则能帮助杀伤性T细胞发挥作用，并能产生特殊分子来促进机体对流感病毒的控制，在实验室研究中，研究者发现，上述两种T细胞均能保护机体抵御流感。 通过对小鼠模型进行研究，研究者发现，这种新型疫苗能为小鼠提供持久的免疫力（接种后至少400天），同时还能抵御多种流感病毒，下一步研究者将会在雪貂和非人类灵长类动物中测试该疫苗，这两种进行流感研究的动物模型在生物学上与人类感染和传播模式更为相似。这种疫苗的佐剂作何能使其适应其它更多的病原体，这或许就扩大了疫苗研究的工具箱，目前研究者设计了多种该方法来编程靶向作用多种呼吸道病毒的免疫力，同时研究者也在检测能抵御结核病和人类呼吸道合胞病毒的相同疫苗策略。 研究者认为，同样的疫苗技术还能用于抵御SARS-CoV-2，基于COVID-19的免疫学信息，目前研究者知道这种新型的疫苗策略或许也能产生一定的治疗效用。目前研究者正在开发一种针对COVID-19的实验性疫苗策略，同时他们还进行了实验室测试来测定其在小鼠和仓鼠机体中的有效性，在小鼠机体中进行的研究结果表明，这种新型疫苗策略能刺激肺部产生抵御COVID-19的强大T细胞免疫力。 本文中，研究人员所开发的疫苗是一种蛋白质疫苗（并非活疫苗），其能安全用于那些怀孕或免疫力低下的人群中，研究者Suresh表示，近年来，疫苗研发工作已经从活疫苗转向到了蛋白质疫苗研究上，因为越来越多的人群会因化疗、放疗或HIV感染等疾病而产生免疫系统受损的表现。此前研究人员并不知道如何在没有活病毒的情况下诱导肺部产生T细胞免疫力；如今他们通过巧妙使用所开发的联合佐剂就能诱导T细胞免疫力并在肺部中产生很长的保护时间。
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