砜吡草唑(Pyroxasulfone)是由日本组合化学株式会社开发的一种异噁唑类除草剂,化学名称为3‐[(5‐二氟甲氧基‐1‐甲基‐3‐三氟甲基吡唑‐4‐基)‐甲基磺酰基]‐4 ,5‐二 氢‐5,5‐二甲基‐1 ,2‐噁唑,是一种可用于大多数作物田的芽前土壤处理剂,作用机制、杀草谱与乙草胺、异丙甲草胺等氯代乙酰胺类除草剂品种近似,但它对苘麻、豚草、宽叶臂形草、稷、狗尾草等几乎所有杂草的防治效果均优于异丙甲草胺,而且喷药后稳定防效达85天之久;在干旱条件下,其防治绿狗尾草、蒺藜与苋的效果优于S‐异丙甲草胺;低剂量防治各种杂草的有效期较长。
砜吡草唑在我国申请化合物专利号为CN1257895C,该专利已于2022年2月6日到期。尽管砜吡草唑化合物专利已到期,但组合化学在全球关于砜吡草唑合成方法、中间体等的外围专利依然有效。尤其近两年来,组合化学在全球范围内多次就砜吡草唑采取专利维权行动。
下文仅对在国内申请的砜吡草唑相关专利进行分析,主要关注组合物、中间体的制备以及农药残留检测,以启发国内申请人在砜吡草唑的植保应用及化学合成领域进行相应的专利布局。
砜吡草唑组合物专利分析
含有单一活性组分的除草剂品种在农业草害防治上往往存在不同程度的缺陷,例如:除草谱窄,连续使用后杂草容易产生抗药性,使用次数多会加重环境的污染。而除草剂组合复配的优势在于提高除草效果、降低用药成本、减少环境污染、延缓抗药性产生、扩大杀草谱、增强速效性和持效性、减少施药次数以及提高除草剂的理化性能。
由下表1可知,砜吡草唑组合物专利申请共计111件,其中仅有22件授权,授权率为19.82%,26件处于实质审查阶段,其他63件专利权已经终止或是专利被撤回/驳回失效。
111件申请专利中申请人包含原研企业组合化学以及拜耳、UPL、安道麦等跨国公司,以及国内清原、沈阳中化、江山股份、润丰股份、海利尔、颖泰嘉和、龙灯化学、山东滨农及中天邦正等知名农药企业和河南农科院植保所、广西农科院等科研单位。其中,山东潍坊润丰化工股份有限公司拥有砜吡草唑的组合物授权专利较多(5项专利处于专利有效期,还有1项处于实质审查)。
22件授权专利的技术内容主要涉及包含与唑啉草酯、双唑草酮、吡氟草胺、嗪草酮、氯酯磺草胺、吡氟酰草胺、噁草酮、敌草隆、丙炔氟草胺、异噁草松、......、植物源组分黑苦荞‐胜红蓟提取物等与砜吡草唑的二元或三元复配组合物;含与甲磺草胺、氯酯磺草胺、特丁津、氯酯磺草胺、氨唑草酮与砜吡草唑的悬浮剂;含与五氟磺草胺与砜吡草唑的的可分散油悬浮剂;等。
典型专利分析:
CN113632798A报道了润丰股份2021年申请的一种含砜吡草唑与氯酯磺草胺的组合物及其应用专利。发明将活性成分砜吡草唑与氯酯磺草胺进行复配,扩大了除草谱,提高了药物持效期,延缓了抗药性产生,在防治大豆田一年及多年生杂草有很好的效果。尤其是对大豆田一年及多年生杂草以及对防效好,对连续使用砜吡草唑产生抗药性的硬质黑麦草也具有很好的防治效果。
授权权利要求书共14项权利要求,权利要求 1~6为产品权利要求,权利要求1请求保护由砜吡草唑与氯酯磺草胺的组合物,砜吡草唑与氯酯磺草胺的质量比为1‐10:1;权利要求2~6进一步限定两种有效成分的比例和含量;权利要求7限定剂型为可湿性粉剂,权利要求8-11要求了其他组合成分如分散剂、润湿剂和稳定剂等的比例;利要求12~14为用途权利要求,限定了组合物的用途。
表1 砜吡草唑组合物专利情况
砜吡草唑合成相关专利分析
目前,砜吡草唑的主要的生产工艺路线如下:
其中,中间体1的合成主要为以3‐甲基‐2‐丁烯酸乙酯为原料,与羟基脲、甲醇在碱性条件下生成5 ,5‐二甲基‐3‐异噁唑烷酮(1‐3),经氯代反应生成3‐氯‐5 ,5‐二甲基‐4 ,5‐二氢异噁唑(1‐4),然后在酸性条件下卤代烃与硫脲的烯醇式结构反应生成异硫脲盐(中间体1)。中间体2的合成通常以三氟乙酰乙酸乙酯作为起始原料,经过环合、羟甲基化、氟化和氯代反应得到。砜吡草唑的合成为中间体1与中间体2为原料,经缩合反应和氧化反应合成终产品。
由表2砜吡草唑合成相关专利情况可知,国内砜吡草唑合成相关专利申请有52件,其中17件授权处于专利有效期,29件处于实质审查阶段。 技术内容主要涉及砜吡草唑中间体的制备方法以及砜吡草唑化合物的工艺方法。
17件授权专利中涉及砜吡草唑化合物合成的专利10件。润丰股份及其子公司潍坊新绿和山东润博、凯莱英医药、安徽久易、大连九信、众邦生物等公司申请并被授权的砜吡草唑制备方法专利,主要针对传统砜吡草唑的环合、氯化过程中,反应产物的收率指标不理想,以及生产危险性高,废液产生量大,后处理难度大等的问题,进行了工艺优化,从而进一步提升制得的砜吡草唑的收率及纯度。
17件授权专利中涉及制备砜吡草唑中间体的方法专利10件,涉及砜吡草唑中间体主要有1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇、3‐溴‐5 ,5‐二甲基‐4 ,5‐二氢异噁唑、5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒、3‐[[5‐(二氟甲氧基)‐1‐甲基‐3‐(三氟甲基)吡唑‐4‐基]甲基硫烷基]‐5 ,5‐二甲基‐4H‐1 ,2‐噁唑、:4‐(((5 ,5‐二甲基‐4 ,5‐二氢异噁唑‐3‐基)硫)甲基)‐1‐甲基‐3‐(三氟甲基)‐1H‐吡唑‐5‐醇、S-(5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-基)乙硫酸乙酯,等中间体化合物。
典型专利分析:
CN111393427A公开了安徽久易2021年授权的一种砜吡草唑的合成方法,以化合物I为起始原料,经过环化反应合成得到中间体II,所述中间体II在氯化试剂作用下,经过氯化反应得到中间体III;所述中间体III与硫脲反应得到盐酸盐中间体IV;所述氯化试剂为五氯化磷和/或三氯氧磷;所述盐酸盐中间体IV、化合物VI与甲醛进行反应,得到中间体VII,所述中间体VII经过二氟甲氧基化反应,得到中间体VIII,最后在催化剂的条件下,使用双氧水对所述中间体VIII进行氧化得到砜吡草唑IX;所述催化剂为钨酸钠和酸。本发明中的总收率提升至31~38%,而且原材料简单易得,反应过程简单安全,具有较高的收率,对工业生产具有一定的意义。
表2 砜吡草唑合成相关专利情况
砜吡草唑检测相关专利分析
随着砜吡草唑在农业领域的推广,对于砜吡草唑农药残留的检测也将可能是今后发展的重点之一。 表3为泉州海关就砜吡草唑检测申请的相关专利情况。
表3 砜吡草唑检测相关专利情况
注,本文中砜吡草唑专利的法律状态类型包括以下几种:
等待实审请求/提案:专利申请已经提交,专利局正在等待对专利进行实质性审查的请求或提案。
一通出案待答复:专利申请已经通过了初步审查,专利局已经发出第一次审查意见通知书,等待申请人答复。
中通出案待答复:专利申请在审查过程中,专利局发出了中间审查意见通知书,等待申请人答复。
中通回案实审:专利申请在审查过程中,申请人已经答复了中间审查意见,专利局将继续进行实质性审查。
等待合议组成立:专利申请正在等待合议组的成立,以便进行进一步的审查。
公告封卷:专利申请已经通过了审查,并且已经公告,但尚未正式授权。
专利权有效:专利已经授权,目前处于有效期内,受法律保护。
专利维持:专利在法律上仍然有效,专利权人已经按规定缴纳了年费或维持费,从而保持了专利的有效性。
等待诉讼:专利申请或专利权正处于法律诉讼过程中。
专利权终止:专利权因保护期限届满或其他原因而终止。
未缴年费专利权终止:专利权人未按时缴纳年费,导致专利权提前终止。
实审请求视撤失效:专利申请在实审请求阶段因未满足要求而被视为撤回。
驳回失效:专利申请因不符合专利法的要求而被专利局驳回,专利权未被授予。
撤回专利申请:申请人主动撤回了专利申请,专利申请流程终止。
逾期视撤失效:申请人未在规定时间内完成某些程序(如缴费、答复审查意见等),导致专利申请被视为撤回。
