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《Cell Stem Cell | 利用胰腺癌类器官平台筛选靶向突变 KRAS 的特异性抑制剂》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-28

  • 2023年12月26日，美国康奈尔医学院的陈水冰团队在Cell Stem Cell 杂志上发表题为 A Pancreatic Cancer Organoid Platform Identifies an Inhibitor Specific to Mutant KRAS的文章。

    该研究开发了一组等基因小鼠胰腺类器官平台，其中包含常见的 PDAC 驱动突变 KRASG12D、Tp53R172H 和 SMAD4 缺失。

    基于这一胰腺类器官筛选了约 6000 种化合物，并鉴定出了 Perhexiline maleate，它可在体外和体内特异性抑制携带 KRASG12D 突变的 PDAC 类器官的生长。进一步研究表明Perhexiline maleate 通过下调 SREBP2 的表达来抑制胆固醇代谢途径，从而逆转KRAS突变诱导的PDAC 类器官的代谢重编程。

    该研究为筛选靶向胰腺癌的抑制剂提供了强有力的研究工具，同时鉴定了SREBP2是胰腺癌治疗的潜在靶点。

  • 原文来源：https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.11.011
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  • 《Science子刊：重大进展！抑制ZEB1让KRAS突变癌症对MEK|抑制剂敏感》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-03-18
    • 2019年3月16日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道一种细胞身份开关保护一种促进癌症的遗传途径免受靶向治疗的影响。相关研究结果发表在2019年3月13日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“ZEB1 suppression sensitizes KRAS mutant cancers to MEK inhibition by an IL17RD-dependent mechanism”。论文通讯作者为德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸/头颈医学肿瘤学副教授Don Gibbons博士。 通过研究肺癌细胞系和肺癌小鼠模型，Gibbons及其团队展示了KRAS驱动的肺癌细胞如何通过将稳定的静止细胞转化为一类可迁移的与胚胎发育相关的抗性细胞。他们还发现了一种药物组合逆转这种细胞转变，并恢复了对靶向治疗的敏感性。 大约30％的癌症具有KRAS的活化突变，这种突变通过一种称为MAPK的信号通路触发肿瘤起始和进展。尽管KRAS本身没有被药物成功地攻击，但是已开发出攻击MEK的靶向治疗，其中MEK是KRAS在促进癌症的MAPK级联事件中触发的下游蛋白之一。 Gibbons说，“MEK抑制剂已在包括肺癌在内的多种临床环境中进行了试验，但是效果并不好。它们并没有一直对KRAS突变患者有效，其中的原因仍然是不清楚的。” 触发上皮细胞转变为危险的间充质状态 一系列细胞系实验和体内筛选显示肿瘤中的某些细胞（即上皮细胞）具有突变的KRAS和活化的MAPK信号通路，这使得它们可能容易受到MEK抑制。这些上皮细胞不能迁移并发挥特定功能。 第二组实验确定MAPK信号通路受一种称为ZEB1的蛋白的调节，其中这种蛋白在存在KRAS突变的情况下抑制IL17RD蛋白，从而关闭这种信号通路。ZEB1表达将上皮细胞转变为一种不同的细胞类型---间充质细胞（mesenchymal cell）。 Gibbons解释道，这种类型的间充质细胞在胚胎发育过程中通常是活跃的。鉴于胚胎干细胞产生发育中的胚胎所需的所有细胞类型，上皮细胞呈现间充质特征，以肺细胞为例，这允许呈现出间充质特征的肺上皮细胞在迁移后与其他的肺细胞连接在一起。一旦到达目的地，这些细胞恢复上皮特征，保持原位，从而形成肺部这个器官。 Gibbons说，“间充质细胞具有很高的迁移和浸润能力，这是它们在胚胎发育过程中具有的正常功能。这种称为上皮-间充质转换（epithelial to mesenchymal transition, EMT）的过程已知在肿瘤产生和进展过程中受到激活。” 这种在成体细胞中启动胚胎过程的现象，长期以来一直与癌症进展和转移有关，也是Gibbons实验室的一个研究重点。 Gibbons说，“你需要具有正常功能的分化良好的上皮细胞，无论它们是肾细胞、肺细胞还是乳腺细胞，它们都具有功能，而且功能很明确。突然间，你开启一组特定的EMT基因，如今，这些细胞的行为就像一个5岁小孩的细胞而不是成年人的细胞，这是因为它们不再以同样的方式受到调节。它们迁移了，开始以一种不典型的方式行事。这就是癌症的缩影。” 当用MEK抑制剂治疗具有上皮或间充质类型的KRAS突变肺癌肿瘤的小鼠模型时，间充质细胞从一开始就具有抗性。上皮细胞最初反应良好，但是80％以上的肿瘤随着时间的推移产生抗性。 Gibbons说，“那些产生抗性的肿瘤经历了强劲的EMT转换。” 逆转EMT，恢复MAPK 之前由其他实验室开展的研究已表明一类称为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的药物能够逆转EMT，从而使得间充质细胞恢复为上皮细胞。在这项新的研究中，用HDAC抑制剂处理抗性细胞可抑制ZEB1，逆转EMT并恢复MAPK活性，从而让肿瘤对MEK抑制剂敏感。重要的是，HDAC抑制剂和MEK抑制剂的联合治疗急剧缩小小鼠中的肿瘤。 对人类肿瘤的几个大型数据集的分析证实ZEB1与MAPK信号通路活性的衡量指标呈负相关。 Gibbons团队正在开展利用联合治疗攻击上皮细胞和间充质细胞的研究。Gibbons说，“间充质细胞即使具有突变的KRAS，也对MEK抑制剂不敏感。如果它不是通过MAPK进行信号传导，那么突变的KRAS通过什么进行信号传导？它的存活依赖于什么？” 未来的研究还侧重于将MEK抑制剂与激活对肿瘤免疫攻击的免疫检查点抑制剂相结合。免疫疗法已对肺癌产生了重大影响，并且可能改变细胞对MEK治疗的抵抗力的动态变化。
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  • 《Cell | AARS1乳酸化抑制p53从而促癌》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-24
    • 2024年4月22日，苏州大学周芳芳通讯在Cell发表题为Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis的文章，发现肿瘤来源的乳酸抑制肿瘤抑制因子p53的活性。这一发现揭示了细胞代谢与参与癌症进展的关键蛋白调节之间的复杂相互作用。 作者发现，丙氨酰tRNA合成酶1（Alanyl-tRNA synthetase, AARS1），一种传统上以其在蛋白质翻译中的作用而闻名的酶，是一种乳酸传感器和负责全局赖氨酸乳酸化的乳酰基转移酶。通过全基因组CRISPR筛选，AARS1被鉴定为介导乳酸诱导的p53活性抑制的关键参与者。值得注意的是，研究人员发现AARS1直接与乳酸结合，并以ATP依赖的方式催化乳酸-AMP（一种促进乳酸共价转移到靶蛋白赖氨酸残基的中间体）的形成。AARS1作为乳酰基转移酶的这一新功能突出了这种古老酶的进化保守性和多功能性。 该研究聚焦于肿瘤抑制因子p53，揭示了AARS1介导的乳酸化靶向p53 DNA结合域内的特定赖氨酸残基K120和K139。利用一种创新的遗传密码扩展策略，研究人员产生了位点特异的乳基化p53变体。令人惊讶的是，这些乳基化的p53变体表现出DNA结合受损、液-液相分离（LLPS）减弱和转录活性降低的特征，最终导致肿瘤发生。 此外，研究人员证明，K120和K139的疾病相关突变模仿了乳酰化的作用，在LLPS和肿瘤抑制能力方面表现出类似的缺陷。这一发现为在各种恶性肿瘤中观察到的突变型p53变体的功能损害提供了机制解释。然后，作者研究揭示了人类癌症样本中AARS1表达、整体蛋白质组乳酸化和p53乳酸化之间的正相关性，强调了这些发现的临床相关性。研究人员发现广泛使用的运动补充剂β-丙氨酸是AAR1-介导的乳腺酸化的抑制剂，可防止p53失活并提高癌症化疗的疗效。 总之，这项开创性的研究不仅揭示了一种将细胞代谢与p53功能联系起来的新的调节机制，而且提供了令人兴奋的治疗机会。通过靶向AAR1-介导的乳酰化，研究人员可能能够恢复p53的肿瘤抑制活性，为癌症治疗策略开辟新的途径。此外，AARS1作为一种乳酰基转移酶的鉴定扩展了我们对翻译后修饰调控格局的理解，为进一步探索代谢和蛋白质功能在各种生物过程中的相互作用铺平了道路。
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