登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《Science | LIS1组装动力蛋白-动力蛋白复合体的分子机制》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-04-03

  • 2024年3月29日，英国剑桥大学的研究人员在Science上发表了题为Molecular mechanism of dynein-dynactin complex assembly by LIS1的文章。

    细胞质动力蛋白是一种对细胞组织和分裂至关重要的微管马达。它作为一个约 4 兆碳原子的复合物发挥作用，该复合物包含其辅助因子动态蛋白和一个货物特异性线圈适配体。然而，目前仍不清楚动力蛋白和动力牵引蛋白如何识别不同的适配体，它们在复合物形成过程中如何相互作用，以及诸如ligencephaly-1（LIS1）蛋白（LIS1）等关键调控因子的作用。

    在这项研究中，研究人员测定了微管上的动力蛋白-突触蛋白与 LIS1 和溶酶体适配体 JIP3 的冷冻电镜结构。该结构揭示了动力蛋白激活过程中发生相互作用的分子基础。研究人员展示了 JIP3 如何在非典型结构的情况下激活动力蛋白。意想不到的是，LIS1 与动力蛋白的 p150 亚基结合，将其沿着动力蛋白的长度拴住。该研究的数据表明，LIS1 和 p150 限制了动力蛋白-动力蛋白，以确保复合物的有效形成。

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk8544
284浏览量
原文链接
相关报告

  • 《HIV入侵细胞新途径：通过内吞以及动力蛋白依赖性的内体融合机制进入细胞》
    • 来源专题：艾滋病防治
    • 编译者：李越
    • 发布时间：2010-12-26
    • 美国科学家近日研究发现了HIV入侵宿主细胞的新途径。HIV首先被卷入细胞膜，形成小囊，然后向细胞质释放内容物。相关论文发表在2009年3月1日出版的《细胞》（Cell）杂志上。研究人员表示，这一发现有可能提供其它标靶HIV的方法。 长期以来，科学家一直猜测，HIV入侵时直接融合细胞膜。但美国马里兰大学医学院人类病毒学研究所的Gregory Melikyan对此持怀疑态度。他表示，没有细胞膜融合的直接证据，细胞内吞作用的可能性并没有被排除。Melikyan和同事用两种融合抑制剂对此进行了验证。其中一种抑制剂专一地作用于细胞膜，另一种则阻止内涵体内和细胞表面所有的融合。如果HIV确实在细胞膜融合，那么两种抑制剂应该具有相同的效果。结果Melikyan观察到了病毒融合的延迟，提示了存在病毒颗粒被内吞的额外步骤。之后用荧光标签追踪发现，病毒内容物直到位于内吞小囊中才被释放出来。 英国伦敦大学学院医学研究委员会主任Mark Marsh表示，“这一研究将再次展开整个入侵问题，但我不认为这是问题的终结”，因为它需要得到独立验证。 美国国立癌症研究所膜结构与功能部主任Robert Blumenthal认为，这一结果不太可能影响当前标靶HIV入侵蛋白的治疗策略。当前这些药剂一般标靶入侵过程的初期步骤，要么在HIV附着细胞膜前进行抑制，要么在其附着后但尚未完成释放病毒基因组前进行抑制。不过这一研究可能帮助科学家研发新的药物来标靶宿主内吞路径。但Blumenthal又提醒说，这种方法可能会带来严重的副作用，“标靶宿主蛋白的问题在于它将会给宿主带来什么样的伤害”。
    92浏览量
    原文链接

  • 《Science：我国颜宁课题组从结构上揭示人Ptch1蛋白识别Shh机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-17
    • Hedgehog（Hh）通路对胚胎发生和组织再生是至关重要的。Hh信号是通过分泌的和脂质修饰的蛋白Hh结合到膜受体Patched（Ptch）上而被激活的。在缺乏Hh的情况下，Ptch通过一种未知的间接机制抑制下游的G蛋白偶联受体Smoothened（Smo）。 Hh与Ptch的结合减轻了对Smo的抑制并且开启让Hh通路遭受转录激活的信号转导事件。Hh信号异常与出生缺陷或肿瘤发生有关。尽管进行了严密的研究，Hh、Ptch和Smo之间相互作用的分子基础仍是不清楚的，而且Ptch和Hh之间识别的结构基础还有待阐明。 经预测长1447个氨基酸残基的人Ptch1蛋白含有12个跨膜区段（TM），并且与细菌RND家族转运蛋白（resistance-nodulation-division family transporter, RND家族转运蛋白）存在着结构类似性。Ptch1的跨膜区段2（TM2）至TM6构成固醇敏感多肽区（sterol-sensing domain, SSD）。人们已在几种参与固醇转运和代谢的蛋白中发现了SSD。这些含有SSD的蛋白的潜在固醇结合或转运活性的分子机制仍然是不清楚的。 在一项新的研究中，为了获得适合于结构研究的样品，来自中国清华大学的研究人员基于序列保守性和功能表征获得几种人Ptch1的构建体。最终，在人胚胎肾293F细胞中瞬时表达的含有氨基酸残基1～1305的人Ptch1截短版本在亲和层析纯化和尺寸排阻层析纯化后表现出足够的表达水平和良好的溶液行为。他们还观察了Ptch1的寡聚体状态和单体状态。Ptch1的单体形式可适用于单粒子低温电子显微镜分析，这是因为它在低温条件下具有优异的性能。相关研究结果发表在2018年8月10日的Science期刊上，论文标题为“Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1”。论文通信作者为清华大学医学院教授颜宁（Nieng Yan）博士。 在三种哺乳动物Hh同源物Sonic（Shh）、Desert（Dhh）和Indian（Ihh）中，Shh一直是功能和机制研究的原型。在大肠杆菌中表达和纯化的人Shh的N-端结构域（ShhN, 氨基酸残基24～197）能够在胆固醇琥珀酸单酯（cholesteryl hemisuccinate, CHS）的存在下与去污剂溶解的Ptch1蛋白形成一种稳定的复合物。 颜宁课题组分别在3.9埃分辨率下和在3.6埃分辨率下解析出人Ptch1单独时以及它与ShhN结合在一起时的低温电镜结构。他们识别出两个相互作用的胞外结构域ECD1和ECD2，以及12个跨膜区段（TM1～12）。一旦ShhN结合，ECD1和ECD2向彼此移动，而且它们一起构成ShhN的停靠位点。颜宁课题组对ShhN与Ptch1之间的详细识别进行了分析和生化验证。 在具有或不具有ShhN的Ptch1中观察到两个与CHS相一致的类固醇密度（steroid-shaped density）：一个在由这两个胞外结构域包围的口袋中，另一个在SSD的膜面向的腔中。基于结构的生化分析揭示出ShhN和Ptch1之间的类固醇依赖性相互作用。相比于野生型Ptch1，类固醇结合缺陷型Ptch1突变体的结构表现出显著的构象重排。 总之，人Ptch1单独时及其与ShhN结合在一起时的结构揭示出Ptch1和ShhN之间识别的分子基础。在Ptch1中鉴定出两个类固醇结合位点为在未来研究Hh信号建立了重要的框架，并对含有SSD蛋白的固醇感知提供了关键见解。
    116浏览量
    原文链接