2024年1月10日，剑桥大学的研究人员在Nature上发表了题为Adding α,α-disubstituted and β-linked monomers to the genetic code of an organism的研究论文。
活细胞的遗传密码已被重新编程，能够将数百种非经典氨基酸特异性掺入蛋白质中，并编码合成非经典聚合物和大环肽和脱肽。目前设计正交氨酰基-tRNA 合成酶以酰化新单体的方法，作为遗传密码扩增和重编程的需要，依赖于翻译读数，因此要求单体是核糖体底物4,5,6。正交合成酶不能进化为将正交 tRNA 与核糖体底物较差的非经典单体 （ncM） 酰化，并且核糖体不能进化为聚合不能酰化到正交 tRNA 上的 ncM——这种相互依赖造成了进化僵局，基本上限制了活细胞中对 α-L-氨基酸和密切相关羟基酸的翻译范围。
该研究通过开发 tRNA 展示来打破这一僵局，它能够直接、快速和可扩展地选择正交合成酶，这些合成酶选择性地将其同源正交 tRNA 与大肠杆菌中的 ncM 酰化，而与 ncM 是否是核糖体底物无关。利用 tRNA 展示，研究人员直接选择将其同源正交 tRNA 与 8 个非经典氨基酸和 8 个 ncM 特异性酰化的正交合成酶，包括几种 β-氨基酸、α，α-二取代氨基酸和 β-羟基酸。在这些进展的基础上，研究人员证明了β-氨基酸和α，α-二取代氨基酸的遗传编码、位点特异性细胞掺入蛋白质中，从而将遗传密码的化学范围扩大到新的单体类别。
