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《Nature | 唾液聚糖结合触发人类冠状病毒的刺突打开》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-07

  • 2023年10月4日，乌得勒支大学的研究人员在Nature上发表了题为 Sialoglycan binding triggers spike opening in a human coronavirus的文章。

    冠状病毒刺突蛋白介导受体结合和膜融合，使其成为中和抗体的主要目标。在严重急性呼吸综合征冠状病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2和中东呼吸综合征冠状病毒中，刺突蛋白在开放和封闭构象之间自由转换，以平衡宿主细胞附着和免疫逃避。刺突打开暴露结构域S1，允许其与蛋白受体结合，并且也被认为在膜融合过程中使蛋白质重新折叠。然而，除了一个例外，迄今为止研究的所有其他冠状病毒的融合前刺突蛋白都是在封闭状态下观察到的。这提高了调控的可能性，刺突蛋白更常见的转变为开放状态，以响应特定的线索，而不是自发的。

    通过低温电子显微镜和分子动力学模拟，研究人员发现，普通感冒人类冠状病毒HKU1的刺突蛋白在结合基于唾液聚糖的初级受体到S1结构域后，发生了局部和远程构象变化。这种结合通过变构域间串扰触发S1域向开放状态的转变。该研究结果提供了对冠状病毒附着的详细了解，以及双重受体使用和启动进入作为免疫逃逸手段的可能性。




    本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/lHh011wh7XclQqUOKHFsAw

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06599-z
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相关报告

  • 《Nature：揭示人类冠状病毒进入宿主细胞之谜》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-10-30
    • 在一项新的研究中，来自荷兰乌特勒支大学的研究人员发现了冠状病毒刺突蛋白被激活后进入宿主细胞的复杂机制。他们利用功能强大的显微镜和计算机模拟，揭示了一种微小的糖分子---称为唾液酸聚糖（sialoglycan）---如何与人类冠状病毒刺突蛋白结合，并触发入侵宿主细胞所需的成分暴露。这些发现从根本上揭示了冠状病毒逃避宿主免疫系统并引发感染的复杂机制。相关研究结果于2023年10月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Sialoglycan binding triggers spike opening in a human coronavirus”。 冠状病毒刺突蛋白在病毒附着和进入我们的细胞中起着至关重要的作用。深入了解这些蛋白非常重要，因为它们是物种间传播的关键因素，也是中和抗体的主要靶标。 为了侵入宿主细胞并传递病毒基因组，冠状病毒刺突蛋白必须从封闭状态切换到开放状态。这就暴露了它的一个受体结合结构域，然后它就抓住了进入宿主细胞所需的蛋白受体。对于最臭名昭著的冠状病毒，即导致 SARS、MERS 和 COVID-19 的冠状病毒，刺突蛋白可以在这两种状态之间自由切换。然而，其他人类和动物冠状病毒的刺突蛋白只能在封闭状态下被观察到。 这使人们想到，大多数冠状病毒刺突蛋白可能不会在两种状态之间随意切换，而是可能有特定的生物线索触发它们开放。论文共同通讯作者、乌特勒支大学兽医学院病毒学系的Daniel Hurdiss说，“冠状病毒的附着可能比目前所了解的更为复杂。” 为了研究这个长期存在的难题，Hurdiss和另一名论文共同通讯作者、乌特勒支大学兽医学院病毒学系的Raoul de Groot重点研究了人类冠状病毒HKU1的刺突蛋白。据估计，四种常见的感冒冠状病毒（HKU1、OC43、NL63 和 229E）共同导致每年 15% 至 30% 的呼吸道感染。 以前的研究已表明HKU1刺突蛋白主要依赖于与特定糖分子的结合，但其原因仍然不明。在这项新的研究中，这些作者发现这种糖分子结合会诱导刺突蛋白进入开放状态，并暴露出它的受体结合结构域，这是后续的细胞进入步骤所必需的。因此，他们发现了一种迄今为止科学界尚不知晓的生物分子机制。 Hurdiss 说，“这是一种微调的糖分子开关。从这些病毒的角度来看，这是一种巧妙的方法，可以将自己的致命弱点---受体结合结构域---隐藏起来，直到最合适的时机出现。我们的发现为冠状病毒的附着描绘了一幅更为复杂的图景，两种受体的使用有可能成为它们的免疫逃逸的一种手段。” 一连串构象变化 论文第一作者、乌得勒支大学理学院的Matti Pronker就像把电影胶片从一个个画面拼接起来一样，对HKU1刺突蛋白的每种构象进行建模，并推断出这种糖分子结合诱发的一系列事件。他们与乌特勒支大学兽医系的Robert Creutznacher和Biognos AB公司的计算化学家Martin Frank合作，解释了一个微小的糖分子如何在这种相对巨大的大分子复合物中引起一连串的构象变化。 Pronker 说，“这就像蝴蝶效应。”De Groot说，“看到由糖分子结合引起的微小和局部构象变化如何引发更大的结构域运动并最终导致刺突蛋白进入开放状态，这很有意思。多年来对冠状病毒与糖分子相互作用的研究在这项新的研究中达到了顶峰。” “我们的研究结果表明，冠状病毒可能依赖于多种受体的使用，与基于糖或蛋白质的启动受体（priming receptor）结合作为激活刺突蛋白以完成后续的细胞附着和进入步骤的生物线索。我们将继续研究冠状病毒如何与宿主细胞结合并进入宿主细胞。这类研究对于了解病毒-宿主相互作用、人畜共患病的传播以及开发有效的对策都非常重要。” 参考资料： 1. Matti F. Pronker et al. Sialoglycan binding triggers spike opening in a human coronavirus. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06599-z. 2. Revealing the ‘sweet secrets’ of coronavirus cell entry https://www.uu.nl/en/news/revealing-the-sweet-secrets-of-coronavirus-cell-entry
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  • 《Viruses：犬冠状病毒通过刺突蛋白转变外溢到人类中》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-05-09
    • 在一项新的研究中，来自美国康奈尔大学和天普大学的研究人员发现了犬冠状病毒（canine coronavirus）CCoV-HuPn-2018中发生的一种转变，这可能为它如何从动物外溢到人类提供线索。相关研究结果于2022年4月21日发表在Viruses期刊上，论文标题为“Recent Zoonotic Spillover and Tropism Shift of a Canine Coronavirus Is Associated with Relaxed Selection and Putative Loss of Function in NTD Subdomain of Spike Protein”。 一种新的犬科冠状病毒首先在2017～2018年患肺炎的两名马来西亚人类患者身上被发现。科学家们之前已分离了这种犬冠状病毒，对它进行了测序，并在2021年发表了他们的发现。 在这项新的研究中，这些作者确定了发生在这种犬冠状病毒刺突蛋白最靠近N末端的结构域0-domain中的转变模式，而刺突蛋白是该病毒促进进入宿主细胞的区域。这种转变模式显示这种病毒从同时感染动物宿主的肠道和呼吸道系统转变为只感染人类宿主的呼吸道系统。 关于独特变化和阳性选择（positive selection）的另一个值得注意的区域是CCoV-HuPn-2018信号肽。许多病毒利用宿主细胞的N-连接糖基化过程来修饰表面蛋白，包括一些冠状病毒的刺突蛋白，这可以影响抗原性和对宿主细胞的入侵。近期关于HIV的研究工作已发现，信号肽可以影响HIV表面蛋白gp120的聚糖谱（glycan profile）和抗原性，这促使人们提出，尽管信号肽不是成熟蛋白的一部分，但它可能受到免疫压力。信号肽中的阳性选择已在其他病毒中被报道，如巨细胞病毒，在这种病毒中，所选择的变异影响信号肽移除和病毒糖蛋白胞内运输的时间。这些作者提出，CCOV-HuPn-2018的信号肽中的阳性选择可能反映了在这种新宿主中的适应性作用。 这些研究结果和先前的研究使得这些作者猜测CCOV-HuPn-2018有一个肠道来源（基于它与狗、猫和猪的Alphacoronavirus 1的相似性），但已经失去了这种特殊的组织嗜性，可能部分是由于这种犬冠状病毒刺突蛋白最靠近N末端的结构域0-domain中的唾液酸结合区发生突变和/或重组，导致功能限制出现松动，最终反映在他们的分析中确定的选择压力放松。另外，这种犬冠状病毒可能感染了不同的宿主，如人类，就感染人类而言，0-domain不再发挥同样的作用，并且/或者根本无法与新宿主的碳水化合物相互作用，再次导致了选择压力的放松。与其他失去0-domain并产生另一种组织嗜性的Alphacoronavirus 1系相似（比如猪呼吸道冠状病毒），这些作者可能正在见证CCOV-HuPn-2018的这种转变过程。 论文通讯作者、康奈尔大学公共与生态系统健康教授Michael Stanhope博士说，“这项研究确定了从犬冠状病毒到新的人类宿主转变的一些分子机制，这可能对我们以前不知道的一种新的人类冠状病毒的流通也很重要。” 在这项研究中，这些作者使用最先进的分子进化工具来评估来自自然选择的压力可能如何影响这种犬冠状病毒的进化。 2021年，在马来西亚发现的这种犬冠状病毒变体也在海地的一些人身上发现，这些人也患有呼吸道疾病。 根据表现出时间信号的刺突蛋白编码基因的单个部分，CCOV-HuPn-2018的起源时间约为1957年，以及在海地同时出现的相同（或非常相似）的病毒在它的基因组的3′端含有额外的重组部分，表明这种病毒可能已经在人类、狗、猫或中间的不明宿主中循环了几十年而未被发现。针对此，Stanhope认为，需要进行更多的研究。 参考资料： 1. Jordan D. Zehr et al. Recent Zoonotic Spillover and Tropism Shift of a Canine Coronavirus Is Associated with Relaxed Selection and Putative Loss of Function in NTD Subdomain of Spike Protein. Viruses, 2022, doi:10.3390/v14050853. 2. Dog coronavirus jumps to humans, with a protein shift https://news.cornell.edu/stories/2022/05/dog-coronavirus-jumps-humans-protein-shift
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