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《Cell | MRE11乳酸化修饰介导代谢调控同源重组修复》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-21

  • 2023年12月20日，同济大学袁健团队在Cell 在线发表题为Metabolic regulation of homologous recombination repair by MRE11 lactylation的研究论文。

    该研究证明了一个重要的同源重组(HR)蛋白MRE11在K673位点被CBP乙酰转移酶乳酸化，以响应DNA损伤，并依赖于后者的ATM磷酸化。MRE11的乳酸化促进其与DNA结合，促进DNA末端切除和HR。在患者来源的异种移植物和类器官模型中，抑制CBP或LDH可下调MRE11的乳酸化，降低HR，并增强肿瘤细胞的化疗敏感性。

    一种特异性阻断MRE11乳酸化的细胞穿透肽抑制HR并使癌细胞对顺铂和PARPi敏感。这些发现揭示了乳酸化作为HR的关键调节因子，为细胞代谢与DSB修复的联系方式提供了新的见解。该研究结果还暗示Warburg效应可以通过增强HR来赋予化疗耐药，并提出了一种针对MRE11乳酸化的潜在治疗策略来减轻这种影响。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742301276X
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  • 《Cell | AARS1乳酸化抑制p53从而促癌》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-24
    • 2024年4月22日，苏州大学周芳芳通讯在Cell发表题为Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis的文章，发现肿瘤来源的乳酸抑制肿瘤抑制因子p53的活性。这一发现揭示了细胞代谢与参与癌症进展的关键蛋白调节之间的复杂相互作用。 作者发现，丙氨酰tRNA合成酶1（Alanyl-tRNA synthetase, AARS1），一种传统上以其在蛋白质翻译中的作用而闻名的酶，是一种乳酸传感器和负责全局赖氨酸乳酸化的乳酰基转移酶。通过全基因组CRISPR筛选，AARS1被鉴定为介导乳酸诱导的p53活性抑制的关键参与者。值得注意的是，研究人员发现AARS1直接与乳酸结合，并以ATP依赖的方式催化乳酸-AMP（一种促进乳酸共价转移到靶蛋白赖氨酸残基的中间体）的形成。AARS1作为乳酰基转移酶的这一新功能突出了这种古老酶的进化保守性和多功能性。 该研究聚焦于肿瘤抑制因子p53，揭示了AARS1介导的乳酸化靶向p53 DNA结合域内的特定赖氨酸残基K120和K139。利用一种创新的遗传密码扩展策略，研究人员产生了位点特异的乳基化p53变体。令人惊讶的是，这些乳基化的p53变体表现出DNA结合受损、液-液相分离（LLPS）减弱和转录活性降低的特征，最终导致肿瘤发生。 此外，研究人员证明，K120和K139的疾病相关突变模仿了乳酰化的作用，在LLPS和肿瘤抑制能力方面表现出类似的缺陷。这一发现为在各种恶性肿瘤中观察到的突变型p53变体的功能损害提供了机制解释。然后，作者研究揭示了人类癌症样本中AARS1表达、整体蛋白质组乳酸化和p53乳酸化之间的正相关性，强调了这些发现的临床相关性。研究人员发现广泛使用的运动补充剂β-丙氨酸是AAR1-介导的乳腺酸化的抑制剂，可防止p53失活并提高癌症化疗的疗效。 总之，这项开创性的研究不仅揭示了一种将细胞代谢与p53功能联系起来的新的调节机制，而且提供了令人兴奋的治疗机会。通过靶向AAR1-介导的乳酰化，研究人员可能能够恢复p53的肿瘤抑制活性，为癌症治疗策略开辟新的途径。此外，AARS1作为一种乳酰基转移酶的鉴定扩展了我们对翻译后修饰调控格局的理解，为进一步探索代谢和蛋白质功能在各种生物过程中的相互作用铺平了道路。
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  • 《蛋白酰化修饰调控天然产物生物合成研究取得进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-24
    • 近期，中国科学院上海药物研究所谭敏佳课题组与华东理工大学叶邦策课题组合作研究，揭示了蛋白赖氨酸酰化修饰在天然产物的生物合成代谢通路中的调控新机制，研究工作发表在8月Cell Chemical Biology（25(8)： 984-995. doi： 10.1016/j.chembiol.2018.05.005）和5月ACS Chemical Biology（13(5)：1200-1208. doi： 10.1021/acschembio.7b01068）杂志上。 细胞重要中间代谢产物酰基-CoA类化合物，作为供体直接参与生物体内的蛋白酰化修饰，从而调控多种重要生物学过程，如表观遗传、能量代谢、精子发育等，是目前生命科学研究的热点之一。在生物体次级代谢产物生物合成过程中，酰基-CoA扮演的角色一直被认为是聚酮类、生物碱类、脂肪酸类及异戊二烯类等多种重要天然产物的合成前体，然而目前人们对其作为酰化修饰供体调控次级代谢产物合成过程的作用认知明显不足。 两篇文章分别以丙酰-CoA依赖性的大环内脂类红霉素、丙二酰-CoA依赖性的多酚类赤松素以及丁酰-CoA依赖性的丁醇生物合成过程中，丙酰化修饰、丙二酰化修饰以及丁酰化修饰为研究对象，通过蛋白质组学技术系统性解析蛋白酰化修饰在不同化学骨架类型的天然产物生物合成过程中的形成机制及调控功能。证明了生物体内高浓度酰基-CoA的积累在有助于补充产物合成前体的同时，也会造成蛋白酰化修饰引起的反馈调控，导致关键酶受到抑制并影响产物产率。这种由于胞内代谢物浓度的“过载”引起生物体代谢失衡的状态，广泛存在于多种不同化学骨架类型天然产物生物合成过程中，并存在于内源性产物合成途径和人工构建产物合成途径中。此外，进一步的研究表明，基于酰化修饰底物和修饰酶的翻译后修饰代谢工程策略（PTM_ME），如保护修饰位点、优化修饰酶系统等，有助于缓解胞内碳流“过载”的压力，相对提高目标产物产量。 这两项研究工作首次揭示了蛋白酰化修饰在次生代谢产物生物合成调控中的普遍性，并为代谢工程提供了从翻译后修饰水平改造的全新策略。 谭敏佳和叶邦策为两篇文章的共同通讯作者，上海药物所博士后徐骏宇和华东理工大学博士生徐娅在两位老师的指导下合作完成该项目。参与这项工作的还有上海药物所叶阳课题组和芝加哥大学教授赵英明。此外，该项目受到国家自然科学基金委重大研究计划、面上项目、国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项和中国博士后科学基金的支持。
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