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《人工蛋白可以激发产生抗HIV抗体》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： huangcui
  • 发布时间：2019-02-28

  • HIV-1表面有大量的糖类对HIV-1表面的蛋白质Env进行了伪装，使得HIV-1可以避开人体的体液免疫。而大多数HIV-1隔离群会由自然的序列突变产生“糖洞”，这些糖洞可能将其下的蛋白表面暴露给免疫系统。为了验证这个猜想，近日来自北卡罗来纳大学教堂山分校、宾州州立大学等单位的研究人员通过计算机设计了一些蛋白表位，可以激活兔子产生对抗HIV-1的抗体，相关研究成果于2019年2月27日发表在《Nature Communications》上，题目为“Rationally designed carbohydrate-occluded epitopes elicit HIV-1 Env-specific antibodies”。

    在这项研究中，研究人员设计的这些新蛋白可以通过表位移植模拟Env中被碳水化合物阻塞的中和表位（CONE），在这些新设计的表位中，靶向区域被呈现在一个具有保守结构的载体蛋白支架上面。这种支架展示了4种CONEs，研究人员随后对其结构和免疫原性进行了测试。两种设计的蛋白质的晶体结构准确地反映了计算机模型，且准确模拟了天然CONEs的构象。

    通过体内实验，研究人员发现利用几种CONE免疫原免疫的兔子的血清中出现了Env的结合活性，这表明这些新型免疫原可以成功诱导免疫系统产生可以结合HIV-1的抗体。总的而言，在这项研究中研究人员的设计确定了保护性抗体靶标的必须结构元素，同时这种高度模拟病毒蛋白设计免疫原的能力也使得进一步的疫苗开发模板的探索成为可能。

    研究人员表示他们为这种方法可以在体内产生针对HIV的免疫反应感到高兴，同时在成为临床可以使用的疫苗之前，他们还需要更多的工作去增强这些抗体的中和能力和其他性能；他们相信这种方法在未来将帮助创造出针对全世界一系列疾病的个性化疫苗。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41467-019-08876-w
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相关报告

  • 《Nat Commun：开发高效HIV疫苗有戏！天然样env三聚体在体内产生对抗HIV的Tier-2中和抗体》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-02-20
    • 在发现HIV病毒近40年后，它已经杀死了3630万人，但迄今为止仍然没有有效的疫苗问世。不过，在一项新的研究中，来自美国威斯达研究所的研究人员在开发HIV疫苗的方向上迈出了充满希望的一步。他们首次证实了使用一种独特的天然样env三聚体（native-like trimer，即类似于天然env三聚体的三聚体）在小鼠中产生对对抗HIV非常重要的Tier-2中和抗体的前景。相关研究结果于2022年2月4日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Induction of tier-2 neutralizing antibodies in mice with a DNA-encoded HIV envelope native like trimer”。 以前，使用候选疫苗激发这些类型的抗体需要在大型动物模型中进行漫长而昂贵的实验，这对HIV-1疫苗的开发造成了重大瓶颈。论文通讯作者、威斯达研究所疫苗与免疫治疗中心副教授Daniel Kulp博士说，“有了我们的新发现，我们在一种能够产生Tier-2中和抗体的模型中打开了快速、迭代疫苗学的大门，使更先进的HIV疫苗概念的开发成为可能。” 这些作者将这种天然样env三聚体编码到DNA中，以便递送到小鼠体内。这有一个实际的好处，就是把宿主的身体变成了“抗原工厂”，而不是需要一个复杂的疫苗制造过程。他们随后比较了给予DNA编码的天然样env三聚体的小鼠和接受标准蛋白免疫的小鼠的结果。只有那些接受了DNA编码的本天然样env三聚体的小鼠产生了Tier-2中和抗体。 一旦他们验证了他们的免疫方案产生了Tier-2中和抗体，Kulp和他的同事们从这些小鼠身上分离出单克隆抗体，并使用低温电镜来确定一种Tier-2中和单克隆抗体的原子结构。他们发现，该抗体与一个名为C3V5的表位结合。在标准HIV疫苗模型（非人类灵长类动物）中，先前的研究已表明与C3V5结合的抗体可以保护这些动物免受SHIV感染，其中SHIV感染非人类灵长类动物，是HIV的近亲。 Kulp说，“这种结构让我们对这种抗体如何能够中和这种病毒有了难以置信的了解。我们首次可以就如何设计能够产生针对C3V5表位的广泛中和抗体反应的新疫苗制定策略。” 论文共同作者、威斯达研究所疫苗与免疫治疗中心主任David B. Weiner博士强调了他们的发现的有用性。“我们所做的是让经过结构设计的免疫原在体内直接自组装，这些免疫原用核酸技术设计和递送到动物体内。我们的数据表明，诱导自体Tier 2中和说明了这种方法作为一种工具的价值，它可以通过定制免疫来对抗一种很难根除的病原体（比如HIV）的脆弱位点。” 参考资料： Ziyang Xu et al. Induction of Tier-2 Neutralizing Antibodies in Mice with a DNA-encoded HIV Envelope Native Like Trimer. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-28363-z.
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  • 《通过靶向流感激活蛋白，抗体可以保护广泛的菌株》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-10-28
    • 一个遍布全国的研究人员团队发现了一种抗体，可以保护小鼠免受各种潜在的致命流感病毒的侵害，从而推动了设计通用疫苗的工作，该疫苗可以治疗或保护人们??免受所有病毒株的侵害。 Scripps Research与位于圣路易斯的华盛顿大学医学院和位于纽约西奈山的伊坎医学院共同进行的这项研究指出了一种新的方法来应对包括大流行在内的严重流感病例。这项研究发表在10月25日的《科学》杂志上。 斯克里普斯研究公司（Scripps Research）的伊恩·威尔逊（Ian Wilson），DPhil是三位资深合著者之一，他说，研究中心的抗体与称为神经氨酸酶的蛋白质结合，该蛋白质对于流感病毒在体内的复制至关重要。 位于病毒表面的蛋白质使受感染的宿主细胞释放病毒，从而可以传播到其他细胞。达菲是用于严重流感感染的最广泛使用的药物，它通过失活神经氨酸酶来起作用。但是，取决于流感病毒株，存在多种形式的神经氨酸酶，并且这类药物并不总是有效的-尤其是随着对药物耐药性的发展。 共同资深作者，病理学和免疫学助理教授阿里·埃勒贝迪（Ali Ellebedy）博士说：“有许多种流行的流感病毒在传播，因此每年我们都必须设计和生产出与当年最常见的毒株相匹配的新疫苗。”在华盛顿大学。 “现在想象一下，如果我们能拥有一种能够抵抗所有流感病毒株的疫苗，包括人，猪和其他高致死性禽流感病毒。这种抗体可能是设计真正通用疫苗的关键。” Ellebedy于2017年冬天从圣路易斯的Barnes-Jewish医院的一名患流感住院患者的血液中发现了这种抗体-一种识别并附着于外来分子的免疫分子。 Ellebedy正在与华盛顿大学紧急护理和研究中心合作进行一项研究，以分析人类对流感感染的免疫反应，该研究中心正在从他同意的流感患者那里采集血液样本。他很快注意到一种特殊的血液样本是不寻常的：除了含有抗血凝素抗体（血红蛋白表面上的主要蛋白质）外，它还含有其他明显针对其他抗体的抗体。 医学和分子微生物学助理教授Ellebedy说：“当时我们才刚刚起步，而我正在建立实验室，所以我们没有工具来查看抗体还可以靶向什么。” 他将三种抗体发送给西奈山伊坎医学院微生物学教授弗洛里安·克拉默博士。作为神经氨酸酶的专家，Krammer测试了针对其广泛的神经氨酸酶蛋白文库的抗体。三种抗体中的至少一种在流感病毒中代表所有人类和非人类毒株的所有已知类型的神经氨酸酶中??均阻断了神经氨酸酶活性。 Krammer说：“抗体的广度确实令我们感到惊讶。” “通常，抗神经氨酸酶抗体可在亚型（如H1N1）中广泛传播，但闻所未闻的跨亚型具有有效活性的抗体。起初，我们不相信我们的结果。尤其是抗体在甲型流感之间交叉的能力。乙型流感病毒简直令人难以置信。如果具有正确的抗原，人类免疫系统的能力将令人惊讶。” 为了确定该抗体是否可用于治疗严重的流感，Krammer及其同事在接受了致命剂量流感病毒的小鼠中进行了测试。所有这三种抗体对许多菌株都有效，一种抗体称为“ 1G01”，对所有测试的12种菌株都具有保护作用，其中包括所有三类人流感病毒以及禽类和其他非人类菌株。 Ellebedy说：“即使在感染后72小时接受抗体治疗，所有小鼠都可以存活。” “他们肯定病了，而且体重减轻了，但是我们仍然保存了它们。这非常了不起。这使我们认为，当您患有流感的人时，您可以在重症监护中使用该抗体，并且为时已晚达菲。” 达菲必须在出现症状的24小时内服用。达菲窗口关闭后，以后可以使用的药物会帮助许多人确诊。但是在研究人员甚至没有想到基于抗体设计这种药物之前，他们需要了解它如何干扰神经氨酸酶。 他们求助于斯克里普斯研究公司（Scripps Research）的威尔逊（Wilson），他以结构生物学家的工作而闻名。威尔逊（Wilson）是研究所综合结构与计算生物学系的主席，并取得了许多开创性的发现，这些发现已形成了开发针对流感和其他复杂病毒（如HIV）的通用疫苗的努力。 威尔逊（Wilson）和威尔逊实验室的资深科学家朱学勇（Philyong Zhu）博士绘制了抗体与神经氨酸酶结合时的结构图。他们发现，每个抗体都有一个在神经氨酸酶活性位点内部滑动的环，就像齿轮之间的棍棒一样。这些环阻止神经氨酸酶从细胞表面释放出新的病毒颗粒，从而破坏了宿主细胞中病毒产生的周期。 威尔逊说：“令我们惊讶的是，这些抗体如何在不接触周围的高变区的情况下将一个环插入保守的活性位点，从而获得了比以往更大的针对不同流感病毒神经氨酸酶的广度。” 结构表明，抗体提供了广泛的保护，因为它们靶向神经氨酸酶蛋白活性位点中的保守残基。该位点在远距离相关的流感病毒株中保持相同，因为即使微小的变化也可能破坏该蛋白的工作能力，从而阻止病毒复制。 研究人员正在研究基于抗体1G01的新型和改进的流感治疗方法和疫苗。 Ellebedy说：“神经氨酸酶作为疫苗的候选者已经被忽视很长时间了。” “这些抗体告诉我们，它不应该被忽视。既然我们知道了神经氨酸酶的广泛保护性抗体是什么样的，我们就有了另一种方法来开始设计诱导这种抗体的新型疫苗。这可能非常重要如果我们要弄清楚如何设计真正的通用疫苗。”
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