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《Nature Communications | 胚层发生过程中连续时间系列的真实单细胞三维空间转录组图谱》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-09-17

  • 2023年9月14日， 景乃禾团队与澳大利亚悉尼大学Patrick Tam 教授在Nature Communications在线发表了最新合作研究成果 Time Space and Single-Cell Resolved Tissue Lineage Trajectories and Laterality of Body Plan at Gastrulation。

    该研究通过开发单细胞转录组空间重构算法（MDSC mapping），实现了单细胞转录组数据的有参空间重构；通过整合高时间精度的胚胎空间转录组数据和MDSC mapping算法，构建了胚层发生过程中连续时间系列的真实单细胞三维空间转录组图谱；通过分析单细胞空间图谱中不同空间位置的单细胞组成，解析了小鼠原肠胚中单细胞分布的空间异质性；基于单细胞空间异质性的分布这一新线索，发现了早于经典发育学认知的胚胎左-右体轴建立的潜在新起点；结合多种遗传学小鼠模型及胚胎体外培养系统，揭示了BMP信号在胚胎左-右体轴建立起始阶段的重要作用。这项工作，为理解胚层谱系建立规律、胚胎空间模式建成的调控机制等提供了大量翔实的数据和崭新的思路，为哺乳动物体轴极性的建立机制提供了新的见解，极大推动了胚胎发育及干细胞转化研究领域的发展。




    本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/CW6IqNLYbgeaqHvRqF-hLg

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41482-5
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  • 《Nature：新方法成功构建基因活性三维图谱》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-12-18
    • 一种三维计算机模型（或者说算法）使得科学家们能够快速地确定哪些基因在哪些细胞中有活性，以及它们在器官中的精确位置。在一项新的研究中，德国亥姆霍兹协会马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Nikolaus Rajewsky教授、以色列希伯来大学的Nir Friedman教授及其团队近期在Nature期刊上发表了这种新的方法以及从中获得的新见解，论文标题为“Gene expression cartography”。 Rajewsky教授是一位有远见的人：他想要确切地理解在疾病进展期间人体细胞中到底发生了什么，旨在能够识别和处理最初出现的细胞变化。Rajewsky教授解释道，“这不仅要求我们破译单个细胞中的基因组活性，而且还要在器官中对它进行空间跟踪。”比如，为了准确地诊断疾病并选择最佳疗法，癌症中免疫细胞的空间排列（“微环境”）极为重要。“总的来说，我们缺乏一种在分子水平上捕捉和了解组织的（病理）生理学特性的系统方法。” 针对不同组织类型的图谱 通过Rajewsky教授、Friedman教授、哈佛大学的Mor Nitzan博士和“基因调控元件系统生物学”项目负责人Nikos Karaiskos博士之间的合作，这些研究人员成功地使用一种特殊的算法为非常不同的组织类型---哺乳动物中的肝脏和肠上皮，以及果蝇和斑马鱼的胚胎，小脑的某些部分和肾脏---中的单个细胞构建出基因表达空间图。Rajewsky教授说，“有时纯粹的理论科学足以在高级科学期刊上发表---我认为这种情况在未来会更加频繁地发生。我们需要在机器学习和人工智能上加入投入。” Karaiskos解释道，“利用这些计算机生成的图谱，我们如今能够精确地追踪特定基因是否在组织某部分的细胞中有活性。如果没有我们开发的这种三维计算机模型，这一点是不可能实现的。我们将这种模型命名为novoSpaRc。” 空间信息在以前的研究中丢失了 直到最近几年，人们才能够大规模地高精度地确定器官或组织中的单个细胞在任何给定时间从它的基因组中获得的信息。这要归功于新的测序方法，比如多重RNA测序，它可以同时分析大量RNA分子。当基因变得活跃并表达蛋白时，RNA就在细胞中产生。Rajewsky早就意识到了单细胞测序的潜力，并在他的实验室中建立了它。 Rajewsky解释说：“但是，要让这项技术起作用，必须首先将待研究的组织分解为单个细胞。”这个过程导致有价值的信息丢失：比如，在解码特定细胞的基因活性时，它在组织中的原始位置就丢失了。因此，Rajewsky和Friedmann正在寻找一种使用单细胞测序数据来开发数学模型的方法，该数学模型可以计算整个基因组（甚至在复杂组织中）基因表达的空间模式。 Rajewsky和在柏林医学系统生物研究所开展研究工作的Robert Zinzen博士领导的团队在两年前已经取得了第一个突破。在Science期刊上，他们获得了果蝇胚胎的虚拟模型（Science, 2017, doi:10.1126/science.aan3235）。它以前所未有的空间分辨率显示了哪些基因在哪些细胞中有活性。这种基因定位是在84个标记基因的帮助下实现的：原位实验确定了这些基因在某个时间点上在卵形胚胎中的位置。这些研究人员证实他们的模型可以在活的果蝇胚胎中开展进一步的复杂原位实验。 由成千上万个拼图块和颜色组成的拼图 Karaiskos说：“不过，在这种模型中，我们逐个地重建了每个细胞的位置。这是可行的，这是因为我们只需要处理数量较少的细胞和基因。这一次，我们想知道的是，在几乎没有或没有任何以前的信息的情形下，我们是否可以重建复杂的组织。我们能够了解有关基因表达在复杂组织中是如何控制和调节的原理吗？”这种算法的基本假设是，当细胞相邻时，它们的基因活性或多或少相似。他们从相邻细胞的基因组中获得的信息要比相距较远的细胞中的更多。 为了验证这一假设，这些研究人员使用了现有的数据。对肝脏、肾脏和肠上皮而言，不存在更多的信息。他们只能够通过使用重建的组织样本来收集少量的标记基因。在一种情形下，只有两个标记基因可用。 Karaiskos在试图描述他在对这种模型进行计算的过程中面临的困难任务时，解释道，“这就像把一个巨大的拼图放在一起，上面有大量不同的颜色，可能有10000多种。如果正确地拼出了这个拼图，那么所有的颜色就会形成一个特定的形状或图案。”每个拼图块代表待研究组织中的一个细胞，每一个颜色代表一个可通过RNA分子读取的活性基因。 无论采用何种测序技术，该方法均有效 Karaiskos说：“我们如今有了一种方法，它使得我们不论使用哪种测序方法都能够在计算机中基于从单细胞测序获得的数据构建待研究组织的虚拟模型。关于单个细胞空间位置的现有信息可以输入到这种模型中，从而进一步完善它。”然后，借助于novoSpaRc，就有可能确定每个已知基因在组织中的哪些位置是有活性的，并经表达产生蛋白。 如今，Karaiskos和他的同事们也致力于使用这种模型追溯甚至预测组织或整个有机体中的某些发育过程。但是，Karaiskos承认可能存在某些与novoSpaRc算法不兼容的特定组织。他表示，这可能是一个值得期待的挑战：一个尝试解决新难题的机会！
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  • 《Nature | 水稻单细胞多组学图谱》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：朱晓琳
    • 发布时间：2025-07-14
    • 发表机构：中国农业科学院生物技术研究所 作    者：谷晓峰，梁哲（通讯作者）     水稻作为全球重要粮食作物，提升单产是育种核心目标。我国水稻单产虽高于全球平均水平，但仅为全球最高单产国家的60%左右，且近年增长放缓。传统育种手段已难以满足需求，亟需借助新兴测序技术挖掘产量相关关键基因，而单细胞测序技术以高通量和高分辨率优势，为探究单细胞分子机制提供新途径，但植物领域尚未开展全面的单细胞多组学研究。     长期以来，科研人员通过全基因组、群体遗传等手段挖掘了水稻重要性状调控基因，但对基因在特定细胞类型中的作用及单细胞水平参与组织发育的机制缺乏系统认识。水稻产量与品质依赖根、茎、叶、种子等器官的发育功能，解析单细胞水平的基因调控模式成为突破瓶颈的关键。     研究团队利用10x Genomics单细胞多组学平台，在水稻中首次实现单一细胞水平同步刻画基因表达与染色质调控状态。通过对根、茎、幼叶、旗叶、茎尖、分蘖芽、幼穗和种子8个主要器官的研究，获取超11万个细胞的RNA表达与染色质可及性数据，结合大量原位杂交试验验证，鉴定出54个细胞类型，全面解析了水稻组织层面的功能细胞组成，构建起全球首个水稻多器官单细胞多组学数据库。     该研究开发了水稻细胞命运扰动模拟算法，基于CellOracle算法在不同细胞类型中进行虚拟敲除，预测基因扰动后的细胞轨迹变化。例如模拟RSR1基因敲除，成功预测皮层细胞命运改变并经实验验证，为无需基因编辑分析基因功能提供了智能预测手段。     在转录调控研究方面，团队建立了染色质可及性区域DNA序列motif富集度与转录因子表达趋势相结合的预测流程，系统区分不同细胞类型中转录因子的激活或抑制类型，大规模识别出 250余个关键转录因子调控模式，如ARF8的激活型预测与已有报道高度一致，显著提升了转录调控研究的效率与准确性。     通过单细胞转录组数据的共表达网络分析，研究将水稻基因划分为9个功能模块，其中M2模块与光合作用相关、M4模块参与氮代谢，各模块在不同细胞类型中的富集差异为解析代谢调控网络提供了新思路。     研究进一步整合群体GWAS结果，建立“基因 - 细胞类型 - 性状”三维关联图，发现分蘖数与分蘖芽细胞、粒重与种胚细胞、抗病性与叶表皮细胞等核心性状的精准对应关系。该研究构建的智能预测和设计技术，实现了从单细胞到性状设计的精准对接，为作物智能育种提供了单细胞水平预测设计的新范式，推动水稻高产育种进入精准分子设计新阶段。 发表日期：2025-07-09
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