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《Nature Communications | 胚层发生过程中连续时间系列的真实单细胞三维空间转录组图谱》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-09-17

  • 2023年9月14日， 景乃禾团队与澳大利亚悉尼大学Patrick Tam 教授在Nature Communications在线发表了最新合作研究成果 Time Space and Single-Cell Resolved Tissue Lineage Trajectories and Laterality of Body Plan at Gastrulation。

    该研究通过开发单细胞转录组空间重构算法（MDSC mapping），实现了单细胞转录组数据的有参空间重构；通过整合高时间精度的胚胎空间转录组数据和MDSC mapping算法，构建了胚层发生过程中连续时间系列的真实单细胞三维空间转录组图谱；通过分析单细胞空间图谱中不同空间位置的单细胞组成，解析了小鼠原肠胚中单细胞分布的空间异质性；基于单细胞空间异质性的分布这一新线索，发现了早于经典发育学认知的胚胎左-右体轴建立的潜在新起点；结合多种遗传学小鼠模型及胚胎体外培养系统，揭示了BMP信号在胚胎左-右体轴建立起始阶段的重要作用。这项工作，为理解胚层谱系建立规律、胚胎空间模式建成的调控机制等提供了大量翔实的数据和崭新的思路，为哺乳动物体轴极性的建立机制提供了新的见解，极大推动了胚胎发育及干细胞转化研究领域的发展。




    本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/CW6IqNLYbgeaqHvRqF-hLg

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41482-5
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  • 《Nature：新方法成功构建基因活性三维图谱》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-12-18
    • 一种三维计算机模型（或者说算法）使得科学家们能够快速地确定哪些基因在哪些细胞中有活性，以及它们在器官中的精确位置。在一项新的研究中，德国亥姆霍兹协会马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Nikolaus Rajewsky教授、以色列希伯来大学的Nir Friedman教授及其团队近期在Nature期刊上发表了这种新的方法以及从中获得的新见解，论文标题为“Gene expression cartography”。 Rajewsky教授是一位有远见的人：他想要确切地理解在疾病进展期间人体细胞中到底发生了什么，旨在能够识别和处理最初出现的细胞变化。Rajewsky教授解释道，“这不仅要求我们破译单个细胞中的基因组活性，而且还要在器官中对它进行空间跟踪。”比如，为了准确地诊断疾病并选择最佳疗法，癌症中免疫细胞的空间排列（“微环境”）极为重要。“总的来说，我们缺乏一种在分子水平上捕捉和了解组织的（病理）生理学特性的系统方法。” 针对不同组织类型的图谱 通过Rajewsky教授、Friedman教授、哈佛大学的Mor Nitzan博士和“基因调控元件系统生物学”项目负责人Nikos Karaiskos博士之间的合作，这些研究人员成功地使用一种特殊的算法为非常不同的组织类型---哺乳动物中的肝脏和肠上皮，以及果蝇和斑马鱼的胚胎，小脑的某些部分和肾脏---中的单个细胞构建出基因表达空间图。Rajewsky教授说，“有时纯粹的理论科学足以在高级科学期刊上发表---我认为这种情况在未来会更加频繁地发生。我们需要在机器学习和人工智能上加入投入。” Karaiskos解释道，“利用这些计算机生成的图谱，我们如今能够精确地追踪特定基因是否在组织某部分的细胞中有活性。如果没有我们开发的这种三维计算机模型，这一点是不可能实现的。我们将这种模型命名为novoSpaRc。” 空间信息在以前的研究中丢失了 直到最近几年，人们才能够大规模地高精度地确定器官或组织中的单个细胞在任何给定时间从它的基因组中获得的信息。这要归功于新的测序方法，比如多重RNA测序，它可以同时分析大量RNA分子。当基因变得活跃并表达蛋白时，RNA就在细胞中产生。Rajewsky早就意识到了单细胞测序的潜力，并在他的实验室中建立了它。 Rajewsky解释说：“但是，要让这项技术起作用，必须首先将待研究的组织分解为单个细胞。”这个过程导致有价值的信息丢失：比如，在解码特定细胞的基因活性时，它在组织中的原始位置就丢失了。因此，Rajewsky和Friedmann正在寻找一种使用单细胞测序数据来开发数学模型的方法，该数学模型可以计算整个基因组（甚至在复杂组织中）基因表达的空间模式。 Rajewsky和在柏林医学系统生物研究所开展研究工作的Robert Zinzen博士领导的团队在两年前已经取得了第一个突破。在Science期刊上，他们获得了果蝇胚胎的虚拟模型（Science, 2017, doi:10.1126/science.aan3235）。它以前所未有的空间分辨率显示了哪些基因在哪些细胞中有活性。这种基因定位是在84个标记基因的帮助下实现的：原位实验确定了这些基因在某个时间点上在卵形胚胎中的位置。这些研究人员证实他们的模型可以在活的果蝇胚胎中开展进一步的复杂原位实验。 由成千上万个拼图块和颜色组成的拼图 Karaiskos说：“不过，在这种模型中，我们逐个地重建了每个细胞的位置。这是可行的，这是因为我们只需要处理数量较少的细胞和基因。这一次，我们想知道的是，在几乎没有或没有任何以前的信息的情形下，我们是否可以重建复杂的组织。我们能够了解有关基因表达在复杂组织中是如何控制和调节的原理吗？”这种算法的基本假设是，当细胞相邻时，它们的基因活性或多或少相似。他们从相邻细胞的基因组中获得的信息要比相距较远的细胞中的更多。 为了验证这一假设，这些研究人员使用了现有的数据。对肝脏、肾脏和肠上皮而言，不存在更多的信息。他们只能够通过使用重建的组织样本来收集少量的标记基因。在一种情形下，只有两个标记基因可用。 Karaiskos在试图描述他在对这种模型进行计算的过程中面临的困难任务时，解释道，“这就像把一个巨大的拼图放在一起，上面有大量不同的颜色，可能有10000多种。如果正确地拼出了这个拼图，那么所有的颜色就会形成一个特定的形状或图案。”每个拼图块代表待研究组织中的一个细胞，每一个颜色代表一个可通过RNA分子读取的活性基因。 无论采用何种测序技术，该方法均有效 Karaiskos说：“我们如今有了一种方法，它使得我们不论使用哪种测序方法都能够在计算机中基于从单细胞测序获得的数据构建待研究组织的虚拟模型。关于单个细胞空间位置的现有信息可以输入到这种模型中，从而进一步完善它。”然后，借助于novoSpaRc，就有可能确定每个已知基因在组织中的哪些位置是有活性的，并经表达产生蛋白。 如今，Karaiskos和他的同事们也致力于使用这种模型追溯甚至预测组织或整个有机体中的某些发育过程。但是，Karaiskos承认可能存在某些与novoSpaRc算法不兼容的特定组织。他表示，这可能是一个值得期待的挑战：一个尝试解决新难题的机会！
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  • 《Nature | 映射到连续组织轴的空间人类胸腺细胞图谱》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：朱晓琳
    • 发布时间：2024-12-02
    •   人类细胞图谱（HCA）旨在绘制人体细胞（生命基本单元）的全面参考图谱——作为理解人体健康和诊断、监测、治疗疾病的基础。近日，HCA联盟在自然系列（Nature Portfolio）和Genome Biology发表了一系列论文，展示了多个图谱的早期草图以及分析工具。（见参考链接）   在《Nature》2024年11月20日发布的论文《A spatial human thymus cell atlas mapped to a continuous tissue axis 》中，Nadav Yayon和同事绘制了详细的胸腺图谱，追踪了免疫细胞的发育过程。封面图片将细胞图谱与地铁风格的生物系统网络相叠加，体现了HCA计划的包罗万象。   T 细胞由循环前体细胞发育而来，前体细胞进入胸腺并通过支持其成熟和选择的特殊亚区室迁移。在人类中，这个过程从胎儿的早期发育开始，一直非常活跃，直到青春期胸腺退化。为了绘制出生前和出生后早期这一过程的微观解剖基础，作者为胸腺建立了一个定量形态学框架——皮质-髓轴——并使用它来进行空间分辨分析。通过将该框架应用于精选的多模态单细胞图谱、空间转录组学和高分辨率多重成像数据，本文展示了小叶细胞因子网络、经典胸腺细胞轨迹和胸腺上皮细胞分布的建立到胎儿发育的中期。本文确定了胸腺上皮细胞祖细胞的组织生态位和与 Hassall 小体相关的不同亚型，并确定了 CD4 和 CD8 T 细胞谱系之间髓质进入时间的差异。这些发现为详细了解 T 淋巴细胞发育提供了基础，并辅以用于跨平台成像数据分析、注释和 OrganAxis 构建 （TissueTag） 的整体工具包，该工具包可应用于任何组织。 图|a，空间数据集和分离数据集的组合使用示意图。b，不同研究对主要细胞类型和年龄组的比例贡献，n = 29 名供体。HTSA，人类胸腺空间图谱。c，解离数据集和空间数据集的组成，包含新生成和以前发布的数据，跨越胎儿和早期人类生命。每个点代表一个样品，技术面板中的堆叠点代表来自同一供体的样品。圆点颜色表示数据源。补充表 1 和 2 以及扩展数据图 1 和 2 中提供了更多信息。1a. d，儿科胸腺（7 天大）的代表性 H&E 图像，显示主要解剖隔室。比例尺，0.5 mm。e，TissueTag 软件中可用功能概述。OrganAxis 框架的组织学注释和推导的详细信息在补充说明 1 和 2 中提供。
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