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《抗新冠肺炎地塞米松纳米吸入制剂》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 郭文姣
  • 发布时间：2023-07-11

  • 2023年6月14日，深圳湾实验室饶浪研究员、新加坡国立大学陈小元教授、清华大学程功教授等团队合作，在Science Advances发表标题为“Inhalation delivery of dexamethasone with iSEND nanoparticles attenuates the COVID-19 cytokine storm in mice and non-human primates”的研究性论文。在该研究中，作者开发了一种可吸入的nanoDEX纳米制剂，包括负载DEX的中性粒细胞膜囊泡（N-NVs），以改善COVID-19治疗和并发症管理。

    地塞米松（DEX）是首个显示在严重COVID-19患者中具有挽救生命功效的药物。在全球最大的涉及COVID-19的临床试验中，使用DEX可将COVID-19患者的死亡率降低。DEX预计将在COVID-19上产生重大影响，不仅因为DEX是首个显著提高患者生存率的药物，而且因为它广泛可得且非常便宜。然而，DEX是一种糖皮质激素，其受体广泛表达于大多数细胞类型，因此使用DEX可能会导致严重的副作用，例如骨质疏松和骨折、股骨缺血性坏死等，这些都限制了DEX广泛应用，特别是高剂量的长期治疗。尽管存在这些问题，DEX对抑制细胞因子可能是有益的，尤其是DEX可以被输送到肺组织和靶细胞，这些细胞在COVID-19治疗中起着关键作用。

    通过利用吸入途径输送和N-NVs上丰富的趋化因子受体，nanoDEX在炎症肺部显示出增强的滞留能力和对激活的巨噬细胞和树突细胞的靶向能力。nanoDEX通过两步策略保护免受COVID-19细胞因子风暴的影响：第一步是细胞因子下调，随后是细胞因子中和。nanoDEX在肺部的增强滞留能力促进了DEX的细胞因子下调作用，从而抑制了SARS-CoV-2感染引起的炎症细胞浸润和肺损伤。除此之外，依靠N-NVs上丰富的细胞因子受体，nanoDEX结合并中和广谱细胞因子，提高了COVID-19治疗的功效。由于在炎症肺部的增强滞留能力，nanoDEX治疗显著减轻了由DEX引起的骨质疏松，进一步凸显了nanoDEX的重要性。

    这项研究为COVID-19的治疗提供了新的治疗思路。总之，吸入式给药输送的nanoDEX显著抑制了肺部损伤，具有巨大潜力对于COVID-19相关的免疫失调和肺部损伤。

    编译来源：https://mp.weixin.qq.com/s/-lSdgizTJjc-Afkzwrwb7A

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg3277
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  • 《Science子刊：饶浪/陈小元/程功等团队开发抗新冠纳米吸入制剂》
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    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-06-26
    • 由于SARS-CoV-2引起的2019冠状病毒病（COVID-19）大流行，对公共卫生和全球经济产生了严重的影响。为了消除病毒并抑制感染，身体对SARS-CoV-2感染作出免疫细胞激活和细胞因子分泌的反应。然而，被称为“细胞因子风暴”的细胞因子持续高水平分泌可能会加重炎症并导致免疫功能障碍。临床上，大多数COVID-19患者表现出轻度或中度症状，但约20％的患者会因细胞因子风暴而表现出严重肺炎，多器官衰竭甚至感染性休克。目前，仅有少数药物或治疗策略可用于治疗严重COVID-19患者。 地塞米松（DEX）是首个显示在严重COVID-19患者中具有挽救生命功效的药物。在全球最大的涉及COVID-19的临床试验中，使用DEX可将COVID-19患者的死亡率降低。DEX预计将在COVID-19上产生重大影响，不仅因为DEX是首个显著提高患者生存率的药物，而且因为它广泛可得且非常便宜。 然而，DEX是一种糖皮质激素，其受体广泛表达于大多数细胞类型，因此使用DEX可能会导致严重的副作用，例如骨质疏松和骨折、股骨缺血性坏死等，这些都限制了DEX广泛应用，特别是高剂量的长期治疗。尽管存在这些问题，DEX对抑制细胞因子可能是有益的，尤其是DEX可以被输送到肺组织和靶细胞，这些细胞在COVID-19治疗中起着关键作用。 细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌的脂质囊泡，参与生理和病理过程，因此在免疫治疗方面具有巨大潜力。此外，由于其良好的安全性和稳定性，EVs被视为下一代药物输送平台。然而，从生产方面来看，细胞分泌的EVs不足以用于免疫治疗和药物输送。因此，细胞源性纳米囊泡（NVs）已被用作EVs的替代品，可以通过超声波和细胞膜挤压制备。更重要的是，NVs还包含源细胞的特定脂质和蛋白质，因此继承了源细胞的独特性质。例如，最近证明，NVs可以作为诱饵来捕获病毒和广谱细胞因子，抑制病毒感染和肺部炎症。前期的工作研究提示，我们可以使用NVs装载DEX的靶向输送和细胞因子的协同中和来改善COVID-19的治疗。 2023年6月14日，深圳湾实验室饶浪研究员、新加坡国立大学陈小元教授、清华大学程功教授等团队合作，在 Science Advances 期刊发表了题为：Inhalation delivery of dexamethasone with iSEND nanoparticles attenuates the COVID-19 cytokine storm in mice and non-human primates 的研究论文。 研究团队开发了一种基于胆固醇工程化改造中性粒细胞纳米囊泡的iSEND（inhaled， Self-immunoregulatory，Extracellular Nanovesicle-based Delivery）新型递送载体，用于吸入递送皮质激素地塞米松（DEX），提高新冠重症治疗效果，降低DEX毒副作用。 相较于DEX裸药，新型地塞米松纳米吸入制剂nanoDEX的肺部富集率提高超过14倍。相较于静脉注射DEX，吸入给药1/10剂量的nanoDEX，对SARS-CoV-2感染的非人灵长类动物模型的肺部炎症和损伤产生了更好的治疗效果。该研究提供了一种安全可靠的新型雾化吸入递送载体，有望为新冠肺炎和其他呼吸疾病的临床救治提供参考。 研究团队开发了一种可吸入的nanoDEX纳米制剂，包括负载DEX的中性粒细胞膜囊泡（N-NVs），以改善COVID-19治疗和并发症管理。通过利用吸入途径输送和N-NVs上丰富的趋化因子受体，nanoDEX在炎症肺部显示出增强的滞留能力和对激活的巨噬细胞和树突细胞的靶向能力。 nanoDEX通过两步策略保护免受COVID-19细胞因子风暴的影响：第一步是细胞因子下调，随后是细胞因子中和（图1A）。nanoDEX在肺部的增强滞留能力促进了DEX的细胞因子下调作用，从而抑制了SARS-CoV-2感染引起的炎症细胞浸润和肺损伤。除此之外，依靠N-NVs上丰富的细胞因子受体，nanoDEX结合并中和广谱细胞因子，提高了COVID-19治疗的功效。由于在炎症肺部的增强滞留能力，nanoDEX治疗显著减轻了由DEX引起的骨质疏松，进一步凸显了nanoDEX的重要性。 该研究介绍了制备DEX-N-NVs的三个步骤：分离中性粒细胞、获得N-NVs、将DEX加载到N-NVs中。N-NVs是通过超声和小型挤压器的细胞膜纳米孔连续制备的，平均尺寸为90nm（图1B）。N-NVs具有趋化因子和细胞因子受体，包括CCR2、CXCR2、CXCR4、IL-6R、IL-1βR和TNF-αR，依靠这些细胞因子受体可以高效地吸附炎症细胞因子（图1C,D）。DEX-N-NVs的最佳载药率约为9.71%，以及约71.16%的总DEX在48小时内从N-NVs中泄露出来，表明DEX-N-NVs具有持续释放的特点（图1E）。 nanoDEX通过两步策略对抗COVID-19细胞因子风暴：第一步是DEX的细胞因子下调，第二步是iSEND的细胞因子中和。在LPS诱导的急性肺炎小鼠模型中，nanoDEX显著降低了肺部的细胞因子水平，并有效抑制了免疫失调状态，并且可显著抑制LPS诱导的肺损伤。为了研究nanoDEX的安全性，研究团队在大鼠模型中观察到，nanoDEX治疗显著保护了大鼠免受DEX引起的副作用的影响，包括骨质疏松症的发生（图2A）。 K18-hACE2转基因小鼠表达人类SARS-CoV-2受体（ACE2），易感SARS-CoV-2感染，导致剂量依赖性的肺炎症状。研究通过吸入式给药途径将DEX或nanoDEX输送到小鼠肺部，发现nanoDEX可以有效地抑制SARS-CoV-2感染引起的肺部细胞因子/趋化因子上调，并减轻肺部损伤。此外，nanoDEX还能够抑制SARS-CoV-2感染引起的全身炎症反应，且使用nanoDEX的小鼠体重下降更缓，进一步证明了其生物安全性。 研究使用恒河猴测试了可吸入nanoDEX的抗COVID-19疗效。在遗传水平上，与DEX治疗相比，nanoDEX治疗有效抑制了SARS-CoV-2感染引起的细胞因子/趋化因子上调（图2B）。此外，吸入式给药输送的nanoDEX显著抑制了肺部损伤（图2C）。nanoDEX治疗后，与炎症和损伤修复相关的基因表达上调，凋亡通路的基因表达下降（图2D）。这项研究为COVID-19的治疗提供了新的治疗思路。 总之，吸入式给药输送的nanoDEX显著抑制了肺部损伤，具有巨大潜力对于COVID-19相关的免疫失调和肺部损伤。 该研究特别感谢国家自然科学基金委员会、广东省自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会、深圳湾实验室开放基金等经费支持。
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  • 《用于COVID-19的地塞米松纳米药物》
    • 来源专题：纳米科技
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2020-08-05
    • 纳米制剂地塞米松，并通过静脉内注射或吸入给药，可通过将强效皮质类固醇药物靶向过度活化的免疫细胞，增强其抗水肿活性并开发其抗氧化剂，来帮助提高抗COVID-19的治疗效果。 -纤维化作用。 地塞米松是第一种在感染COVID-19的患者中具有挽救生命功效的药物。在全球最大的COVID-19治疗随机对照试验（RCT）中，即所谓的RECOVERY试验1，正在评估六种干预措施。除有效的抗炎皮质类固醇地塞米松外，还包括抗疟疾药物羟氯喹，抗生素阿奇霉素，抗艾滋病毒药物洛匹那韦-利托那韦，抗炎抗体托珠单抗和治愈患者的恢复期血浆。 RECOVERY试验的主要研究者发表的第一和第三份声明说，住院患者对羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦没有临床益处1。第二份声明宣布，在需要机械通气的重症监护病房（ICU）的患者中，地塞米松（第1天6毫克；口服或静脉注射10天）可使COVID-19相关死亡人数减少35％1,2 。在接受氧气治疗的非通风患者中，死亡率降低了20％。此外，地塞米松治疗缩短了住院时间（地塞米松组为12天，标准护理为13天），并且在临床试验的28天之内出院的可能性更高（65％对61％ ）2。这些发现与最近发表的关于地塞米松在急性呼吸窘迫综合征中的功效的发现一致3，并有望对全球产生巨大影响。不仅因为地塞米松是第一种也是迄今为止唯一一种可显着提高COVID-19患者RCT生存率的药物，还因为地塞米松是一种非常著名和广泛使用的药物，这种药物被广泛使用并且非常便宜4。 最初针对COVID-19的RCT的主要重点是抗病毒药物，例如瑞姆昔韦，但是很明显，许多严重的病例和死亡是由于免疫系统反应过度导致过度炎症和巨噬细胞引起的。激活综合征（MAS）。在这一点上重要的是要注意的是，RECOVERY试验的最新结果表明，在COVID-19感染后1周，患者的健康状况主要是由于免疫病理现象而不是病毒复制而使人虚弱2。过度炎症和MAS会导致促炎性细胞因子（如IL-1β，IL-6和TNF-α）的过量生产（即细胞因子风暴），以及导致患者器官衰竭和死亡的凝血异常5,6。认识到促炎细胞因子在COVID-19严重性和死亡率中的重要性，已提出高度特异性的抗细胞因子生物制剂作为重症患者的潜在治疗方法，包括抗REC-6抗体，包括在RECOVERY试验中。尽管我们都热切期待此RCT和其他正在进行的RCT的进一步宣布，但令人惊讶的是，一种广为人知的广谱细胞因子抑制剂药物比特定的抗细胞因子抗体便宜至少一百倍。首先展示了对COVID-19的拯救生命的功效。当然，地塞米松的作用机制远不止抑制细胞因子。但是在目前的适应症和情况下，我们还不能将疾病的进展和患者的死亡与特定的分子特征联系起来，因此这种广泛的作用机制实际上可能是有益的。特别是如果我们能够改善地塞米松向在COVID-19的急性和进行性阶段起关键作用的靶细胞和组织的递送。 我们在这里建议将地塞米松制成纳米制剂，以改善对COVID-19并发症的处理。在临床前阶段，已经使用地塞米松纳米药物成功治疗了几种不同的疾病，包括例如类风湿性关节炎，炎性肠病，多发性硬化症，肝纤维化，伤口愈合和癌症7,8,9,10,11,12。就癌症而言，地塞米松脂质体已在同基因和异种移植小鼠模型中显示出有希望的功效，尤其是在多发性骨髓瘤13中，在该疾病中，地塞米松长期以来一直是诱导和维持治疗的基础药物。在亚琛工业大学的大学医学中心，2017年针对进行性多发性骨髓瘤的患者启动了PEG化地塞米松脂质体的首次人体临床试验14。迄今为止获得的结果显示，直至40 mg（地塞米松当量）的剂量都具有良好的耐受性，并且是疗效的初步征兆。 地塞米松纳米药物可用于治疗COVID-19的主张是基于广泛公认的观念，即静脉内给药和吸入后，纳米粒子会在巨噬细胞中有效积聚（图1）。在这种情况下，值得一提的是阿米卡星脂质体产品Arikayce，该产品于2019年被美国食品和药物管理局批准用于治疗鸟分枝杆菌复杂性肺部疾病。作为一种纳米药物制剂，Arikayce有效地靶向了细菌病原体所处的肺巨噬细胞，并且与游离的丁胺卡那霉素相比，它已被证明可以改善疾病治疗。按照同样的思路，当肺泡巨噬细胞作为干预COVID-19（亚）急性期的策略时，地塞米松脂质体的肺部递送可能优于游离地塞米松。另一方面，静脉内给药提供了使用脂质体和其他纳米药物制剂将地塞米松靶向富集吞噬细胞（如脾脏和骨髓）的髓样和淋巴样组织的可能性。此外，它还可以将有效的皮质类固醇药物有效且相对选择性地递送至炎症部位，在该部位血管渗漏且大量吞噬细胞已浸润，从而减弱促炎细胞因子，基质降解酶和其他信号分子的产生COVID-19中水肿形成和进行性组织损伤。在这方面，至关重要的是要赋予静脉注射的纳米药物以长循环行为（例如，通过PEG化），因为这会促进在病理部位浸润的炎性巨噬细胞中积累，同时避免被肝脏和脾脏居民快速捕获负责从血流中清除纳米药物制剂的巨噬细胞种群16。 就全球影响和控制COVID-19疾病负担而言，地塞米松纳米药物远不及疫苗。然而，在许多情况下，地塞米松纳米药物可能有助于疾病的日常管理： （1）如上所述，纳米药物制剂可以帮助将有效的皮质类固醇药物靶向于肺，血液，髓样和淋巴组织中的炎症引发和繁殖吞噬细胞。这有助于更好地控制MAS和细胞因子风暴，这与COVID-19相关的死亡5有关。结果，与使用游离药物治疗相比，接受通气或氧疗的危重病人有望更快，更有效地康复。 （2）地塞米松是一种高活性的抗水肿剂。其强大的抗肿胀特性有助于其在多种不同疾病（包括高级炎症性疾病和胶质母细胞瘤）中的作用机理，并且据推测也有助于其在COVID-19中的活性。纳米配方地塞米松可以通过在肺部发炎的部分中高度活化的免疫细胞群中随着时间的推移增加药物的利用率和药物活性来进一步增强这种作用。地塞米松纳米药物制剂还可以帮助患者从医院出院后的几天和几周保持抗炎和抗水肿药物的活性。 （3）地塞米松是一种高效的抗纤维化剂。在各种不同疾病模型中进行的多项临床前研究表明，地塞米松的抗纤维化作用可通过将其重新配制为纳米药物制剂来增强7、8、9、10、11、12。在这种情况下，地塞米松纳米药物已显示对于预防纤维化特别有用。由于肺纤维化最近已成为COVID-19长期随访管理中的关键并发症（尤其是在长时间通气的患者中）17，因此吸入或静脉注射地塞米松纳米药物可满足紧急医疗要求在此级别的COVID-19管理中也需要。 当现实地反思地塞米松纳米药物在治疗COVID-19中的潜力时，金钱和时间是需要考虑的关键问题。地塞米松是一种已经广泛使用且非常便宜的药物，事实证明它具有COVID-19的挽救生命的能力，从而大大提高了基于地塞米松的任何新型纳米药物的门槛。地塞米松纳米药物产品显然在组成和制造方面需要更高的复杂性，并且必须首先进行临床测试并进行注册，然后才能在市场上出售，该产品每次治疗至少要收取100美元的费用。使它在经济上可行。我们认为，这里的关键任务是精心设计纳米药物产品的临床研究，以明确证明其实际附加值。如果使用纳米药物制剂在COVID-19患者中靶向地塞米松分娩能够带来更好的结果，例如减少患者需要机械通气和/或需要昂贵的ICU住院天数18,19，那么这已经是巨大的收益可以轻松抵消纳米药物更高的复杂性和成本。如果在这些临床研究中，地塞米松纳米药物在改善危重患者的生存方面也能胜过免费药物，那么那将是世界范围内抗COVID-19的又一次重大飞跃。
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