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《最新研究：转基因酵母可生成几种主要大麻素》

  • 来源专题：转基因生物新品种培育
  • 编译者： zhangyi8606
  • 发布时间：2019-03-12

  • 科技日报北京2月27日电 （记者张梦然）英国《自然》杂志27日在线发表了一项生物技术最新研究：美国科学家报告称，转基因酵母已可以生成几种主要的大麻素（大麻中发现的化合物）。这项成果或可促进用于处方药的不同类型大麻素的高效生产，而不依赖于大麻种植。

    大麻素也被称为大麻类物质，是从印度大麻里发现的，其可以自然地存在于动物神经和免疫系统里。目前已有一些国家批准将特定的大麻素用作处方药，用于治疗各种疾病。不过，大麻素来源于大麻植物，而大麻植物中的大麻素丰度相对较低——除了化学复杂性之外，这一点也妨碍了药用大麻素的大规模生产。

    此次，美国加州大学伯克利分校研究人员杰·卡斯灵及其同事对酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）进行了基因改造，使之通过生物合成生成大麻素。

    研究团队将大麻基因引入酵母的代谢途径，从单糖半乳糖中产生了大麻素前体分子，如橄榄酸。通过橄榄酸，酵母能够生成关键的大麻素大麻萜酚酸（CBGA），CBGA可以反过来用于生成Δ9-四氢大麻酚酸（THCA）和大麻二酚酸（CBDA）。

    与此同时，研究人员还证明，可以通过脂肪酸而非半乳糖产生合成大麻素，如化学修饰的THCA。他们最后总结表示，这些研究结果为大规模生产天然和合成大麻素用作处方药奠定了基础，有望增强对这些化合物的药理学研究。

    来源：中国新闻网

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  • 《《自然》杂志论文：转基因酵母合成大麻素，产大麻如同酿啤酒》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：zhangyi8606
    • 发布时间：2019-03-25
    • 编者按：近年来，大麻已经成为一个高频词。先是去年加拿大将娱乐性大麻合法化，大麻种植人数激增；后有中国工业大麻产业的“蠢蠢欲动”。大麻离我们的生活到底有多近？原文标题为“Scientists Are Making THC and CBD Without Marijuana”，文章由36氪编译，希望能够为你带来启发。 近日发表在《自然》杂志（经过同行评审）上的一篇论文中提到，加州大学伯克利分校的生物化学报告了一些大麻领域的工业专家在生物合成大麻素的突破。通过使用转基因酵母，伯克利的科学家们能够将大麻中的单糖转化为大麻的活性化合物：四氢大麻酚( THC )和大麻二酚( CBD )。科学家们没有用到大麻植物的情况下生产出了THC和CBD ?—— 这类化学物质可以让使用者变得很“嗨”，通常来说也应该有医用的疗效。 预计，大麻从健康产业转向进入食品产业的潜力巨大。大麻未来的生产设施可能与精酿啤酒厂更类似，而不再是种植园 ——甚至可能植物本身也将被抛弃。 这项研究可能有助于使这些组成部分更便宜、更广泛地应用于医疗和娱乐（这些成分若由植物产出只能产出相对较低的产量），而且也有可能避开传统大麻市场的一些常见限制，比如极高的能源需求和复杂多变的法律环境。 随着医用大麻及娱乐大麻合法化的推进，大麻合法市场预计在2025年达到1660亿美元。根据CB Insights的数据，全球相关大麻创业公司2017年吸引5.93亿美元的资金，与2014年的1.21亿美元投资相比增幅接近5倍。 2018年11月1日起，英国政府批准医用大麻，英国国家卫生系统(National Health System)开始向有处方的患者出售相关药物。 2017年，大麻提取药物在德国合法，患有多发性硬化症和其他严重疾病的人可以凭处方合法获得该药。 在美国，医用大麻在33个州是合法的，但根据全国州立法机构会议(National Conference of state)的数据，各州的法律对允许吸食大麻的范围有所不同。 2018年10月，加拿大将娱乐性大麻合法化，这直接导致了大麻种植人数的增加。 生物合成改变你我的思考方式 “这是许多公司一直有的一个想法，但我从未见过能做成这样的。”加州大学欧文大麻研究所（Irvine’s Institute for the Study of Cannabis）所长丹尼尔·皮奥利（Daniele Piomelli），他没有参与这项研究，“这似乎是向前迈出的一大步。” 在过去的几年里，生物合成 —— 在活物细胞中生产复杂分子的过程渐进取得了进展，并以此满足了对于“不可吸入式”大麻产品的旺盛需求，比如掺杂THC成分的零食和注入了CBD成分的油。一部分美国和加拿大的公司已经开始申请大麻素生产的酵母、大肠杆菌和其他容易操作的微生物的专利，通常也对他们的研究保密以此来保持他们的商业优势。 悉尼大学的一个化学家塞缪尔·班斯特（Samuel Banister），来自兰伯特大麻素治疗倡议机构（Lambert Initiative for Cannabinoid Therapeutics），他也没有参与这项研究，但他说《自然》杂志首次公开披露了用酵母生产大麻素，并且在商业层面可行的全部过程，他认为这项工作还可以为酵母合成其他大麻素（除了THC和CBD以外）做铺垫，这些大麻素有100多种类别，将来也有望被用于医疗场景，但通常在大麻植物中只有较低的含量。 伯克利科学家的新研究集中在鉴定一种大麻酶，这种酶可以转化到酵母DNA中，从而将糖代谢成大麻素，而不是酒精和二氧化碳。多亏了一个庞大的大麻DNA公共数据库，科学家们已经确定了几十种这类酶的侯选物，只是很少可以和酵母DNA相匹配并且产生大量大麻素，与此同时不会对最终产品造成负面影响的。 无论哪种方式，生物合成都将改变我们的思考方式 —— 关于如何才能“嗨”起来。 回顾历史，早在20世纪20年代，加拿大医生Banting和他的助手Best从狗的胰腺中提取胰岛素，次年成功应用于糖尿病患者。当时，胰岛素都是从猪、牛等家畜的胰腺中提取而得，可谓“纯天然绿色药物”。 但是，每吨动物胰腺中能提取的胰岛素不到5克，产量太低，价格昂贵，远不能满足广大糖尿病患者的用药需求。另外，与人胰岛素相比，动物胰岛素在氨基酸组成和结构上存在细微差别。作为一种外来异体物质，会受到人体免疫系统的排斥，造成药物抵抗、效价降低。1965年，中国的科学家在世界上首次合成了具有生物活性的牛胰岛素，开启了人工合成胰岛素的新纪元。 “我们早已不再从动物身上去获取生产胰岛素的原料，而大麻这种植物也不太可能成为大麻素工业化的生产方向之一。”班斯特说，“如果大公司想进入大麻领域，我认为他们会朝我们研究的这个方向发展。” 成本如何降下来？尚无结论 “你在希求酵母细胞去制造一些它通常不会造出来的东西。”班斯特说，“它总有可能是有毒或对细胞的生存能力有其他不良影响。” 主持这项研究的是伯克利的生物化学家杰伊·凯斯林（Jay Keasling），他说他的团队在找到酶基因的正确组合之前测试了几十种选择。凯斯林说，酵母是一种很好的寄主（即为寄生物、病毒等提供生存环境的生物），因为它的DNA已经被彻底地分析研究过，并且已经被广泛用于其他商业应用，比如啤酒酿造和葡萄酒酿造领域。 “这就像酿造啤酒一样简单，”凯斯林说，“你喂糖给酵母吃，它生长、复制、产生THC，并将其分泌到细胞外，使它漂浮在促使酵母生长的糖水中。它的浓度很高，经由我们的净化，剩下的是非常纯净的白色粉末。” 凯斯林早在2017年就申请了相关专利，此后一直致力于这项科学研究。其与硅谷的生物技术初创公司Demetrix合作，计划将实验室生产的这一工艺应用于商业生产。Demetrix是一家在发酵生产天然原料方面非常专业的公司，此项合作包括签订了独家许可协议。该许可证提供了一项突破性技术，可利用发酵技术消除生产高纯度大麻素的瓶颈，使该工艺更具成本效益。公司首席执行官杰夫·尤伯萨克斯（Jeff Ubersax）表示，未来几年内，公司希望将生产成本降低到每公斤1000美元以下，远远低于化学合成的大麻素(每公斤数万美元)或从植物中提取大麻素(每公斤5000美元以上)的成本。 生物合成的大麻素还没有被任何公司商业化生产。 Demetrix的一些竞争对手仍然在怀疑凯斯林的生产模式与其他人在暗中炮制（大麻素）的方法其实没有太大不同。 “他们展示了这几个要素是如何被结合在了一起，这个想法很有意思，但我不确定会认为它是一个突破。”Hyasynth Bio（该公司总部设在蒙特利尔）的首席执行官凯文·陈（Kevin Chen）如此说道。该公司最近从加拿大大麻经销商OrganiGram处获得了760万美元的投资，以加快其自身生物合成大麻素产品的推出。“每个人都依然处在研究阶段，所以很难说谁会推出第一款产品。” 另一个Demetrix的竞争对手是新墨西哥的特质生物科学公司（Trait Biosciences），该公司的首席战略官罗南·乐福（Ronan Levy）表示，该公司的首选方法是找到诱导大麻植物在其每一个细胞中产生大麻素，而不仅仅是在天然生长的“芽”。 “与其试图寻找其他生物，为什么不先弄清楚如何最大化植物本身的功能？”他说，“酵母的确很有趣，我们只是认为它没有什么意义。” 尚不清楚生物合成大麻素是否会受到与植物衍生的大麻素相同的法律限制，联邦法律在这方面的规定应用于植物，但不一定适用于植物中的大麻素。大麻研究人员在获取样本的地方受到了严格限制，食品和药物管理局（FDA)也只批准了一种治疗儿童癫痫的CBD药物——Epidiolax。 “所以，你有了一种可以制造THC的酵母，但你很清楚如何去安全使用吗？”皮奥利说，他指的是缉毒署的毒品分类系统。“我们还没有看到法律在这个方面有任何的系统规范，到底什么会起作用等至今无法逐一得出结论。大麻的法律状况如此混乱，几乎任何事情都会发生。” 此外，酒、制药、烟草、矿业和消费品公司将通过收购或其他方式进入大麻行业，这将极大增加投资者对大麻行业的热情和估值。 原文链接：onezero.medium.com/scientists-are-making-thc-and-cbd-without-marijuana-5c781922c997 来源：36氪
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  • 《探索 | AI加速基因研究，MIT团队用几分钟即可预测数千种3D基因结构》
    • 来源专题：光电情报网信息监测服务平台
    • 编译者：胡思思
    • 发布时间：2025-02-05
    • 每个细胞都含有相同的基因序列，但只表达其中的一部分。这种细胞特异性的基因表达模式确保了不同类型的细胞（如脑细胞和皮肤细胞）之间的差异，这些差异部分由遗传物质的三维结构决定，该结构控制着每个基因的可访问性。 近期，麻省理工学院的化学家们提出了一种新方法：利用生成式 AI 来确定这些三维基因组结构。他们的技术可以在短短几分钟内预测数千种结构，比现有的实验分析方法快得多。 通过这种方法，研究人员能够更轻松地研究基因组的三维结构如何影响单个细胞的基因表达模式和功能。 “我们的目标是尝试从基础的 DNA 序列预测三维基因组结构。”该研究的资深作者、麻省理工学院化学系副教授 Bin Zhang 说，“现在我们已经可以做到这一点，这种方法与最先进的实验分析技术不相上下，并为未来深入研究开辟更多可能性。” 在细胞核内，DNA 和蛋白质形成了一种称为染色质的复合物，它包含多个层次的组织，使细胞能够将 2 米长的 DNA 塞进直径只有百分之一毫米的细胞核中。长链 DNA 缠绕在称为组蛋白的蛋白质上，形成了类似珠子串在绳上的结构。 特定位置上可以附加被称为表观遗传修饰的化学标签，这些标签因细胞类型不同而变化，并影响染色质的折叠方式及其附近基因的可访问性。染色质构象的这些差异有助于决定哪些基因在不同的细胞类型或同一细胞内的不同时间点被表达。 在过去的 20 年里，科学家们开发出很多确定染色质结构的实验方法，其中一种被广泛使用的技术名为“Hi-C”，通过将细胞核中的相邻 DNA 链连接在一起发挥作用。然后，研究人员可以通过将 DNA 切成许多小片段并对其进行测序来确定哪些片段彼此靠近。 这种方法可用于大量细胞来计算染色质切片的平均结构，也可用于单个细胞来确定特定细胞内的结构。然而，Hi-C 以及类似技术比较耗时费力，处理一个细胞的数据大约需要一周时间。 为了克服这些局限性，Bin Zhang 团队利用生成式 AI 开发了一个模型，创建了一种快速、准确的方法来预测单细胞中的染色质结构。他们设计的 AI 模型可以快速分析 DNA 序列，并预测这些序列可能在细胞中产生的染色质结构。 “深度学习在模式识别方面非常擅长。”Bin Zhang 说，“它能够分析非常长的 DNA 片段，包含数千个碱基对，并找出这些 DNA 碱基对中编码的重要信息。” 研究人员创建的模型名为“ChromoGen”，包含两个部分：第一部分是一个深度学习模型，经过训练后能够“读取”基因组，分析基础 DNA 序列和染色质数据；第二部分是一个生成式 AI 模型，基于超过 1100 万个染色质构象的数据进行训练，能够预测物理上准确的染色质构象。 在将两部分进行整合后，第一部分“告知”生成模型细胞类型特异环境如何影响不同染色质结构的形成，从而有效捕捉序列与结构之间的关系。对于每个序列，研究人员使用模型生成许多可能的结构。这是因为 DNA 是一种非常无序的分子，因此单一的 DNA 序列可以产生许多不同的可能构象。 “预测基因组结构的一个主要复杂因素是不存在单一的目标解。无论你观察基因组的哪一部分，都存在一系列结构分布，而预测这种非常复杂的高维统计分布极其困难。” Schuette说道。 一旦训练完成，该模型可以在极短时间内生成预测，比 Hi-C 或其他实验技术快得多。 “你可能需要花费六个月的时间进行实验才能得到某一特定细胞类型的几十种结构，而使用我们的模型，在单颗 GPU 上只需 20 分钟就能生成特定区域的一千种结构。”Schuette 表示。 在训练了他们的模型后，研究人员用它对 2000 多个 DNA 序列进行了结构预测，然后将它们与实验确定的这些序列的结构进行了比较。他们发现，模型生成的结构与实验数据中看到的结构相同或非常相似。 “我们通常会查看每个序列的数百或数千种构象，这可以合理地表示特定区域可能具有的结构多样性。”Bin Zhang 表示，“如果你在不同的细胞中多次重复实验，你很可能会得到一个非常不同的构象，而这也是我们模型预测到的。” 此外，研究人员还发现，该模型能够对未用于训练的其他细胞类型的数据做出准确预测，这表明该模型可用于分析细胞类型之间的染色质结构差异，以及这些差异如何影响其功能。该模型还可用于探索单个细胞内可能存在的不同染色质状态，以及这些变化如何影响基因表达。 另一个潜在的应用是探索特定 DNA 序列中的突变如何改变染色质构象，这有助于揭示此类突变如何导致疾病的发生。“我认为可以用这种模型来解决很多其他未知问题。”Bin Zhang 表示。 这项研究由美国国立卫生研究院资助。目前，研究人员已经将所有数据和模型公开，供其他研究者获取。
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