《甘油三酯水平升高和CVD风险升高》

  • 来源专题:心血管疾病防治
  • 编译者: 张燕舞
  • 发布时间:2018-05-22
  • 甘油三酯水平升高是心血管疾病事件的风险因素。 在一项对58,000名年龄在40-65岁,没有心血管疾病(CVD),糖尿病和基线时使用他汀类药物的丹麦人进行的人口研究中,估计了由甘油三酯水平升高导致的风险程度。 在基线甘油三酯水平≥264mg/ dL(3.0mmol / L)的患者中,估计10年内发生主要不良心血管事件(MACE)的风险开始接近具有升高的低密度脂蛋白胆固醇的患者的MACE风险, 达到开始他汀治疗的阈值。 我们目前推荐药物治疗以降低患有胰腺炎风险的患者甘油三酯(甘油三酯> 886 mg / dL [10.0 mmol / L])。 目前还没有关于他汀类药物或其他药物治疗针对甘油三酯水平较低的患者用于预防MACE的研究。

    Aims To identify individuals at high risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), who are not definite statin eligible according to the 2016 European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) guidelines, based on high concentrations of plasma triglycerides.

    Methods and results From the Copenhagen General Population Study (2003-2015) 58 547 individuals aged 40-65 and free of ASCVD, diabetes, and statin use at baseline were included. Of these, 14% were definite statin eligible, 7% were not eligible and had triglycerides ≥3.0 mmol/L (264 mg/dL), and 79% were not statin eligible and had triglycerides <3.0 mmol/L (264 mg/dL). During 456 057 person-years of follow-up, 1770 individuals experienced a major adverse cardiovascular event (MACE) and 734 experienced a myocardial infarction (MI). The cumulative incidences of MACE at age 70 were 8.1% (95% confidence interval 7.3-8.9%) and 14.6% (12.6-16.8%) in statin non-eligible individuals with triglycerides<3.0 mmol/L (264 mg/dL) and≥3.0 mmol/L (264 mg/dL), and 16.5% (14.0-19.3%) in statin eligible individuals. Corresponding cumulative incidences of MI were 3.0% (2.7-3.3%), 7.8% (6.4-9.5%), and 7.1% (5.9-8.4%), respectively. The estimated 10-year risks of MACE were 2.8% (2.6-3.0%) and 5.7% (4.9-6.6%) in statin non-eligible individuals with triglycerides<3.0 mmol/L (264 mg/dL) and≥3.0 mmol/L (264 mg/dL), and 7.6% (6.9-8.3%) in statin eligible individuals; the median age in these three groups were 51, 51, and 60 years, respectively. Corresponding risks of MI were 1.0% (0.9-1.1%), 3.0% (2.4-3.7%), and 3.3% (2.8-3.7%), respectively.

    Conclusion Statin non-eligible individuals with triglycerides ≥3.0 mmol/L (264 mg/dL) had risk of ASCVD similar to statin eligible individuals, defined according to the 2016 ESC/EAS guidelines. This illustrates an unmet need for primary prevention, calling for expansion of guidelines on statin eligibility, and the potential for placebo-controlled randomized clinical trials in individuals with hypertriglyceridaemia.

  • 原文来源:https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/7/610/4652882
相关报告
  • 《家族性高胆固醇血症和高甘油三酯血症》

    • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者:李永洁2
    • 发布时间:2019-11-01
    • 家族性高胆固醇血症和家族性乳糜微粒血症综合症的诊断评分系统通常无法根据简单的单基因病因与患有复杂病因且涉及多基因因素和环境因素的成年人区分开患有严重血脂异常的成年人。在明显的高胆固醇血症和明显的高甘油三酯血症的情况下,这组较复杂的患者具有严重的动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。并发症主要是导致脂质水平升高的脂质代谢紊乱程度的函数,因此在临床决策中了解确切遗传原因的附加价值尚不清楚,并且不会带来临床意义的收益。我们建议,对于血浆低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯的严重升高,驱动干预的主要因素应该是生化扰动而不是临床风险评分。这强调了扩大严重血脂异常的定义的重要性,并且不仅要依靠临床评分系统来确定将从适当治疗方法中受益的人。我们主张对重度高胆固醇血症(例如,LDL胆固醇> 5 mmol / L)和重度高甘油三酯血症(甘油三酸酯> 10 mmol / L)使用简单,实用,临床和很大程度上基于生物化学的定义,以补充目前对家族性高胆固醇血症的定义和家族性乳糜微血症综合征。不管确切的遗传原因如何,被诊断患有严重的高胆固醇血症和严重的高甘油三酯血症的患者都需要强化治疗,包括特别考虑采用新的有效但更昂贵的疗法。
  • 《Cell Metab︱上海药物所发现降胆固醇和甘油三酯候选药物并开展作用机制和新靶点发现研究》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-04-19
    • 心血管疾病是目前全球第一大疾病死亡原因,而高胆固醇引起的血脂异常是导致心血管疾病死亡的重大风险之一。他汀类药物是高血脂的一线治疗药物,但是15%的患者存在他汀不耐受或者他汀降脂效果不佳等临床缺陷。因此,开发高效安全的高血脂治疗药物具有重要的研究意义。 2022年4月14日,中国科学院上海药物研究所柳红课题组和黄河课题组合作在Cell Metabolism上发表了文章“Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial”,在发现降血脂候选药物并开展作用机制和新靶点发现研究方面取得重要进展。 柳红课题组、王逸平课题组和蒋华良课题组合作,前期通过多轮结构改造和成药性优化,开发获得具有我国自主知识产权的降脂候选药物DC371739(一类新药)。候选药物DC371739可剂量依赖地降低金黄地鼠血清中TC、LDL-C和TG水平,起效剂量仅为10 mg/kg;在自发性高血脂恒河猴动物模型中,DC371739可剂量依赖地降低血清中TC和LDL-C水平,起效剂量仅为3 mg/kg。基于DC371739良好的体内外降脂作用和优良的药代动力学特性和安全性,该项目于2020年7月获得临床批件。2020年9月入组首例病人,开展I期临床研究。I期临床研究结果表明,DC371739在健康受试者和高血脂患者体内均具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特性。高血脂患者临床研究结果表明,DC371739口服给予40毫克剂量组可降低高血脂患者体内的TC和LDL-C水平。   柳红课题组和黄河课题组合作开展了候选药物DC371739的降脂作用机制研究。相关研究结果表明,候选药物DC371739与天然产物小檗碱、单克隆抗体类PCSK9抑制剂的作用机制截然不同,并不直接作用于PCSK9,对LDLR的mRNA也无影响,而是通过抑制转录因子HNF-1α,剂量依赖地降低PCSK9和ANGPTL3的mRNA水平。研究人员通过设计化学探针和定点突变实验,明确了DC371739与HNF-1α的结合位点和作用模式。DC371739通过与HNF-1α结合抑制其转录功能,降低PCSK9和ANGPTL3的转录水平,下调了PCSK9蛋白和ANGPTL3蛋白表达,进而增加了LDLR蛋白表达和LPL活性,促进循环中LDL-C和TG的清除,从而发挥降脂作用。   他汀类药物在临床使用过程中会增加PCSK9蛋白表达影响其降脂活性。基于DC371739独特的降脂作用机制,研究人员设计了DC371739与阿托伐他汀钙进行联合用药的治疗方案。研究结果表明,候选药物DC371739可下调由阿托伐他汀钙诱导增加的HepG2细胞中PCSK9蛋白表达,进一步增加LDLR蛋白表达水平。DC371739与阿托伐他汀钙联合用药,可进一步降低高血脂大鼠的TC、TG和LDL-C水平。 研究人员首次发现高血脂治疗潜在新靶标HNF-1α,并揭示了降脂候选药物DC371739独特的作用新机制,发现了其临床疗效监控生物标志物PCSK9和ANGPTL3,为高血脂症个性化临床研究奠定基础。另外,研究人员根据其独特的降脂作用机制提出DC371739与阿托伐他汀钙联合用药方案,为他汀不耐受或者他汀治疗效果不佳的患者提供了治疗的潜在新策略。   上海药物所的王江、严聪和席聪以及南京中医药大学的赵晶为该研究论文共同第一作者。上海药物所柳红研究员和黄河研究员为该研究论文的共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、临港实验室重点项目、上海市科委基金以及广州嘉越医药科技有限公司的资助。 原文链接:https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00094-8