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《Science子刊：治疗性HPV疫苗可能改善晚期宫颈癌的转归》

  • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
  • 编译者： malili
  • 发布时间：2020-03-20

  • 据一项涉及77位患者的1/2期临床试验披露，将针对人乳头状瘤病毒（HPV）的治疗性疫苗与两种标准化疗药物联合使用可能会延长晚期、复发性宫颈癌患者的生存期。

    该试验结果提示，将治疗性癌症疫苗与传统药物疗法相结合可以增强抗癌免疫力，改善目前鲜有治疗选择的末期宫颈癌患者的转归。治疗性癌症疫苗可通过扩大肿瘤特异性T细胞群而发挥作用，从而产生更强健的抗肿瘤免疫力。这些疫苗在治疗由HPV引起的癌前病变中显示了希望；HPV是一种在宫颈癌的发展中扮演关键角色的病毒。

    然而，其它细胞类型（如髓样细胞）却构成了重大障碍，因为它们可抑制T细胞的扩增，从而抵消了疫苗提供的刺激作用。在先前工作的基础上，Cornelis Melief和同事对77例接受化疗药物卡铂和紫杉醇的HPV阳性的宫颈癌患者施用了治疗性HPV疫苗ISA101。

    尽管这些患者有化疗相关性副作用，但该疫苗得到良好的耐受，并且不会引起任何其它的不良反应。Melief等人观察到，这些药物减少了抑制性髓样细胞的数量，从而使ISA101能更好地刺激T细胞。最后，有43％的患者实现了肿瘤消退，另外43％的患者则病情稳定。此外，与对疫苗反应较弱的患者的生存期（11.2个月）相比，对疫苗反应较强患者的中位总体生存期更长（16.8个月）。

    这些科学家计划开展进一步的研究，旨在将ISA101加入化疗方案与仅接受化疗的裨益进行比较。

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相关报告

  • 《国产宫颈癌疫苗要来了》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-22
    • 近日，国家食药监总局药品审评中心CDE公布第三十批拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示，涉及16个产品，其中包括重组人乳头瘤病毒16/18型双价疫苗，即俗称的二价HPV疫苗。 疫苗申请方为厦门万泰沧海、厦门大学和万泰生物，其中厦门万泰沧海为万泰生物的子公司，万泰生物为养生堂旗下公司。背后的真正老板即钟睒睒。 对于二价HPV疫苗被拟纳入优先审评程序药品注册申请公示名单，某疫苗企业销售总监对中证君表示，二价HPV疫苗能纳入优先审评，是令人兴奋的好事。国产疫苗在安全性和免疫效果上，绝不比进口差。希望国产二价HPV疫苗尽快上市，实现进口替代，惠及百姓。 首支国产HPV疫苗要来了 无论是种蘑菇、养鳖、卖水的传奇发家故事，还是多次出其不意的事件营销，钟睒睒的低调内敛让他富有着神秘色彩。尽管农夫山泉、农夫果园、尖叫等国内知名饮料卖遍大江南北，但它却并不上市，外界永远难以预测这位低调富豪下一步棋走向哪里。 官方披露的信息给出了线索。 根据公告，此次二价HPV疫苗申请方为厦门万泰沧海、厦门大学和万泰生物。 工商资料显示，北京万泰生物药业股份有限公司（下称“万泰生物”）持有厦门万泰沧海100%股权。而万泰生物隶属于养生堂有限公司（下称“养生堂”）。钟睒睒在养生堂的出资比例为98.38%，并出任养生堂董事长。 厦门万泰沧海主攻创新疫苗，公司创立于2005年，已成功上市世界上第一支用于预防戊型肝炎的疫苗（益可宁）。据了解，这一疫苗是由厦门大学夏宁邵教授带领的厦大国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心历时14年研制成功，由厦门万泰沧海实现投产，于2012年获准上市。尽管如此，中检院的批签发数据显示，该疫苗近年来在国内的销量不多。中检院公布的数据显示，2017年，重组戊型肝炎疫苗（大肠埃希菌）签发两批次共84473人份，在当年签发的50个品种中，该疫苗的批签发数量居后。 此次获得优先审评的二价HPV疫苗亦是该公司与厦门大学合作研发的产品。一旦获得优先审评，有望成为最快上市的国产HPV疫苗。 宫颈癌疫苗需求旺 在宫颈癌二价疫苗、四价疫苗相继获得国家注册批准上市后，受到了女性追捧，以至于内地多个城市一度出现了四价疫苗的断供潮。不少女性还去香港接种当时还未被批准在内地上市的九价疫苗，一度也出现了“断针”的窘境。 为什么宫颈癌疫苗这么火呢？ 据世界卫生组织报告，宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，是全球15至44岁女性中仅次于乳腺癌的第二大高发癌症。据《2015中国癌症统计报告》预计，当年我国宫颈癌新发病例约9.89万例，死亡人数约3.05万。作为人类历史上首个病因明确的癌症，宫颈癌是由高危型HPV病毒的持续感染引起。其中HPV16和18型是全球约70%的宫颈癌的致病原因。 过去的研究认为，HPV感染致病多发生于女性群体。然而，随着发展中国家对于宫颈癌筛查的重视以及其他HPV相关癌症患者数量的增加，HPV病毒对男性的影响趋势也逐渐上涨，例如男性患HPV相关口咽癌的概率比女性高出至少3倍。 2016年，《Nature ReviewsClinical Oncology》期刊曾发表一篇新闻评论，重点阐述男孩接种HPV疫苗的必要性——男孩接种HPV疫苗能够为临床、经济、伦理等方面带来相当大的优势和益处：为与未接种HPV疫苗的女性发生关系的男性提供保护；除了自身接种疫苗之外，为女性提供更多一层防护；控制癌症筛查；降低HPV相关疾病的治疗成本；减轻对“群体免疫”的依赖。 三种HPV疫苗对比 二价HPV疫苗：可预防HPV16和18两种高危型HPV病毒，这两种病毒占了中国女性宫颈癌的70%； 四价HPV疫苗：可预防HPV6、11、16、18四种HPV病毒，不仅可预防70%的宫颈癌，还可预防90%的尖锐湿疣； 九价HPV疫苗：是预防HPV病毒最多的疫苗，它包括6、11、16、18、31、33、45、52、58九种亚型，可以预防90%的宫颈癌、85%的阴道癌和90%的尖锐湿疣。 业内人士指出，年龄段的划分，是基于国内对于不同年龄段的临床实验数据结果来确定的。HPV疫苗是预防性疫苗，目前没有结果显示，对于已经感染疫苗所含HPV型别病毒的人群有预防疾病的效果，因此性暴露前的人群接种具有最佳的卫生经济学效力。 需要注意的是，对于女性HPV疫苗是有效预防宫颈癌的手段，但接种HPV疫苗只能降低宫颈癌的发生几率，并不意味就能百分百预防宫颈癌。无论接种二价、四价还是九价HPV疫苗，接种后仍需要进行定期宫颈癌筛查。 二价疫苗市场表现有待观察 目前，全球已经上市使用的所有HPV疫苗品种在国内均有供应。其中，英国药企葛兰素史克（GSK）生产的的二价HPV疫苗和美国药厂默沙东生产的四价HPV疫苗已于2017年在国内上市。由于此前四价疫苗出现过断供潮，默沙东也表示加大生产和供应链，如今各大城市断供情况以缓解。 另外，美国药厂默沙东生产的九价HPV疫苗已于今年5月30日在海南博鳌超级医院接种。据悉，要想在北京、上海等城市接种，最快也需要等到年底。 从批签发数量来看，中检院的生物制品批签发信息公示表显示，截至目前，国内二价和四价HPV疫苗总批签发量累计401.64万支。其中，四价HPV疫苗去年11月在国内上市后，中检院共计批签发9批次疫苗，共计170.27万支，占比42.39%；二价HPV疫苗方面，中检院共计批签发11批次二价HPV疫苗，共计231.37万支，占比57.61%。 相对于四价、九价接种情况火爆，二价疫苗相对遇冷。业内专家认为，虽然二价疫苗只针对16、18两种亚型病毒，但实际上，大部分的宫颈癌都是由16、18两种亚型病毒引起的。它们在预防宫颈癌上起到的作用相似，各地区人群可参考目前可获得的疫苗种类及价格，自愿接种。 目前二价疫苗的接种价格是1740元/三针， 四价疫苗为2394 元/三针，而根据海南九价疫苗中标价格为3894 元/三针。如果国产二价疫苗能够具备更大价格优势，或者不仅影响现有二价疫苗，也有可能影响四价和九价的定价。 不过，国信证券认为，中短期可能进入宫颈癌疫苗市场的国内企业有万泰沧海、泽润生物（沃森生物子公司），但是产品均为二价HPV疫苗，虽然保护力足够，但是与9价疫苗比较，卫生经济学优势较弱。 国内产品研发仍多处于临床阶段 已经全球上市的HPV疫苗分别为葛兰素史克的二价，默沙东的四价和九价。 国内供应市场方面，葛兰素史克自营二价HPV疫苗销售渠道，上市公司智飞生物是默沙东四价、九价疫苗在国内的独家代理商。 值得一提的是，根据前瞻产业研究院发布的《2018—2023年中国疫苗行业深度调研与投资战略规划分析报告》，截至今年5月17日，我国在研HPV疫苗产品共计20个、8种产品，涉及企业13家。除了目前已经上市的二价、四价和九价HPV疫苗，我国在研产品中还涉及十一价和十四价HPV疫苗产品。 目前包括成都生物制品研究所、厦门万泰沧海生物技术公司、上海泽润生物科技有限公司、上海博唯生物科技有限公司等在内的多家公司的6款产品处于临床试验阶段。其中，走在最前列的是上海泽润和厦门万泰沧海，旗下HPV疫苗已经进入临床后期。 在上市公司中，据公告透露，从事人用疫苗产品研发的沃森生物已经获得了九价宫颈癌疫苗临床试验许可，其二价苗目前正处于三期临床，数据还有待提交。 双鹭药业申报的四价HPV疫苗已获临床审批许可。 另外HPV疫苗的上市，对于HPV相关检测业务将形成强力带动，博晖创新早在2016年已取得检测试剂盒注册证，具备先发优势。
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  • 《HPV疫苗又一新用途 治疗皮肤鳞状细胞癌》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-06
    • 近年来，已有一些科学证据表明，人类乳头状瘤病毒（HPV）在某些类型皮肤癌的发生中起着一定的作用，包括皮肤鳞状细胞癌，这是第二种最常见的皮肤癌。 近日，发表于《美国医学会杂志 皮肤病学》(JAMA Dermatology)上的一份病例报告显示，默沙东的HPV疫苗Gardasil（加卫苗）在治疗皮肤鳞状细胞癌方面具有显着的疗效，瘤内注射疫苗11个月后，所有肿瘤都消失了，包括那些没有注射疫苗的肿瘤。 这份病例报告中的故事是这样的：2年前，美国迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的皮肤科医生Anna Nichols博士接诊了一位右小腿遍布皮肤鳞状细胞癌的97岁高龄妇女。 目前，外科手术是大多数皮肤癌患者的临床护理标准。然而，经过检查后，Anna Nichols博士表示，这例患者腿部的肿瘤数量很多，并不适合外科手术，也不适合化疗。 在2017年，Anna Nichols博士的一份病例报告显示，HPV疫苗加卫苗（Gardasil）减少了2例患者的新发基底细胞和鳞状皮肤细胞癌的数量。迈阿密大学的志愿教员Tim Ioannides博士建议，对这位97岁高龄患者也使用加卫苗，直接注射到肿瘤内。 由于这例患者确实没有其他治疗选择，Nichols博士就给她进行了瘤内注射加卫苗。这种做法被认为是“标签外”用药，因为加卫苗仅被批准用于预防由HPV引起的宫颈、肛门、外阴和阴道癌。 Anna Nichols博士首先在患者的腿部肿瘤内注射了2针9价加卫苗（Gardasil 9，9价重组人乳头状瘤病毒疫苗），每次间隔6周。几周后，又向患者腿部的多个但不是全部的肿瘤内注射了疫苗。在11个月治疗期间总共进行了4次瘤内直接注射疫苗。 奇迹发生了，在首次直接瘤内注射疫苗后的11个月内，患者腿部的所有肿瘤都消失了，包括没有进行瘤内注射疫苗的肿瘤。自首次开始治疗以来到现在，已经有24个月了。 Tim Ioannides博士表示，最初我们只是有一个非常合理的期望，认为疫苗至少不会对病人造成伤害，并有可能带来一些好处。结果是，加卫苗在这样一个晚期皮肤癌患者身上获得了如此好的效果，完全超出了我们的预料。 患者本人也表示，医生们最初只是决定尝试一下，结果真的起作用了，加卫苗杀死了所有的肿瘤。现在，这位患者正在期待着今年秋天庆祝她的第100岁生日。 Gardasil：全球最畅销的HPV疫苗 Gardasil是由默沙东研制的一款HPV疫苗。与任何已上市HPV疫苗相比，Gardasil 9覆盖了数量最多的HPV类型，继16型和18型HPV之后，该疫苗所涵盖的额外5种HPV类型是世界范围内导致宫颈癌的最常见类型，7种高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）导致了约90%的宫颈癌病例以及约80%的宫颈高度病变（宫颈癌前病变，定义为CIN2、CIN3和AIS），这7种HPV也导致了90%的HPV相关外阴癌症、85%的HPV相关阴道癌、90%的HPV相关肛门癌。其余2种低危型HPV（11、16）导致了约90%的生殖器疣。此外，大约50%的低度宫颈癌癌变（CIN1）是由Gardasil 9疫苗中所涵盖的9种HPV类型引起。 在美国，Gardasil 9适用于9-26岁的女性，预防7种高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）引起的宫颈、外阴、阴道、肛门癌症，预防有2种低危型HPV（6、11）引起的生殖器疣。此外，Gardasil 9也适用于9-26岁的男性，预防7种高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）引起的肛门癌，预防由2种低危型HPV（6、11）引起的生殖器疣，预防由9种HPV（6、11、16、18、31、33、45、52、58）引起的癌前病变或异常增生病变。 截至目前，Gardasil 9已获全球70多个国家批准使用。今年6月，美国FDA已受理Gardasil 9的一份补充申请并授予了优先审查资格，该申请旨在扩大Gardasil 9的年龄适应症，用于27-45岁的男性和女性，预防由该疫苗所涵盖的9种HPV类型引起的某些癌症和疾病。 近日，EvaluatePharma发布报告《World Preview 2018， Outlook to 2024》预测，加卫苗在2024年将成为全球第二大最畅销疫苗，销售额将高达32.79亿美元。
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