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《美科学家发现抗生素耐药性新机制》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： xxw
  • 发布时间：2019-08-08

  • 细菌可以通过它们先前存在的遗传谱介导的表型变化抵抗抗生素的杀灭。这些变化可以在这个细菌群体的很大一部分中短暂地表现出来，从而产生耐受性，或者在这个细菌群体的较小部分中表现出来，从而产生持久性（persistence）。这种持久性使得细菌即便不携带对特定抗生素产生抗性的突变或基因，也能够在抗生素治疗中存活下来。除了破坏抗生素使用之外，耐受性细菌和持久性细菌促进抗生素抗性突变体的出现。

    人们已提出几种模型来解释细菌持久性的形成，包括毒素-抗毒素模块（toxin-antitoxin module）中的毒素激活，信号分子鸟苷四（五）磷酸[(p)ppGpp]的产生，以及细胞内三磷酸腺苷（ATP）丰度的下降。概言之，他们将细菌持久性的形成归因于特定蛋白、代谢物和信号分子的丰度改变。

    在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员报道尽管这些蛋白、代谢物和信号分子的丰度发生了变化，但是细菌持久性的形成仅由缓慢生长所导致的。相关研究结果近期发表在Science Signaling期刊上，论文标题为“Slow growth determines nonheritable antibiotic resistance in Salmonella enterica”。

    这些研究人员证实不论在没有毒素-抗毒素模块或(p)ppGpp产生的情形下，还是在增加细胞内ATP丰度的条件下，沙门氏菌都表现出持久性。这些研究结果与其他的研究结果表明缓慢生长足以导致细菌持久性形成，这有可能导致某些细菌感染难以治疗。

    这些研究结果表明对通常与细胞生长相关的核心活动的短暂干扰促进了细菌进入持久性状态，而这与导致生长变化的内在生理过程无关。

  • 原文来源：https://stke.sciencemag.org/content/12/592/eaax3938
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    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-06-03
    • 大肠杆菌能够合成抗药性蛋白，即便在旨在抑制细胞生长的抗生素存在下，也是如此。这是法国研究人员在一项新的研究中报道的研究结果。他们还发现了这种细菌是如何实现这一壮举的：一种保存完好的膜泵将抗生素从细胞中转运出去---只要足够长的时间就可以让细胞有时间接受来自相邻细胞的编码抗药性蛋白的DNA。相关研究结果发表在2019年5月24日的Science期刊上，论文标题为“Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer”。 美国东新墨西哥大学微生物学家Manuel Varela（未参与这项新的研究）表示，“这是一个重要的发现。它将有助于解释细菌在遇到抗生素的毒性水平时如何设法传播抗菌素耐药性。” 这一发现让论文通讯作者、法国里昂大学细菌遗传学家Christian Lesterlin感到吃惊。他和他的同事们最初开始开发一种实时显微镜系统的项目，以便详细观察质粒转移---细菌细胞彼此分享DNA的过程。通过使用精心设计的荧光蛋白，一旦它们在新的宿主体内表达，他们就能够追踪质粒将编码它们的DNA从供体细胞转移到受体细菌以及所表达的荧光蛋白。 他们以大肠杆菌习惯性地分享抗生素耐药基因为例，观察到通过将编码TetA蛋白---一种让细胞对四环素产生耐药性的膜泵---的DNA从细胞中运出，从而将它传递出去。不久之后，他们观察到质粒DNA进入非耐药性细胞中，一段时间后，红色荧光点出现在受者细胞的膜上，这表明TetA蛋白发生表达，而且这些非耐药性细胞对四环素产生抗性。 这种抗生素通常用于家畜，但有时也用于治疗肺炎、呼吸道感染和其他疾病，通常会抑制缺乏TetA的细菌的生长，但是通过采用这种机制，许多细菌菌株正在变得具有耐药性。在最初的实验中四环素并不存在，所以为了了解这个过程是如何受到这种药物本身的影响，这些研究人员将细菌细胞暴露在高浓度的四环素中，并再次将它们置于显微镜下。 正如所料，这些研究人员观察到质粒DNA进入新的非耐药性细胞中。这是预料之中的，这是因为四环素不会阻碍这一过程。相反，它旨在阻止蛋白合成。令人吃惊的是，他们发现一些新的之前缺乏TetA蛋白的受者细胞中出现红色荧光，这些细胞以前没有TetA蛋白质：显然，尽管暴露于四环素中，它们仍然能够合成包括TetA在内的蛋白。Lesterlin回忆说：“我们花了很多很长时间才证实了这个结果，这非常违反直觉，我们很难确信它确实发生了。” 这些研究人员对这些细胞能够做到这一点进行了有根据的猜测：众所周知，许多细菌膜都含有一种称为AcrAB-TolC的多药外排泵，这种泵能够将很多抗生素从细胞中运出，他们认为，在四环素能够阻止蛋白合成和细胞生长之前，这种泵将它从细胞中运出。为了验证这一想法，他们设计了几种突变体，每种突变体在编码组成这种泵的不同蛋白的多个基因中的一个上发生突变。 他们发现这些突变体虽然从相邻细胞接受了携带TetA遗传密码的质粒，却不能合成TetA蛋白。在缺乏功能性外排泵的情形下，这些突变体不能将四环素从细胞中运出。随着抗生素水平在细胞内激增，它们不再能够合成蛋白，也就不能生长。 这些研究人员表示，当功能正常时，AcrAB-TolC泵将抗生素浓度保持在足够低的水平，为细菌细胞合成质粒DNA中编码的抗性蛋白赢取了时间。在这种情况下，它允许TetA蛋白产生，随后将更多的四环素从细胞运出。最终，细菌可以在抗生素的存在下具有耐药性。正如Lesterlin所说，“对细菌来说，这是比人类健康更好的消息。” 美国科罗拉多大学博尔德分校化学工程师和微生物学家Anushree Chatterjee（未参与这项新的研究）指出，“多药外排泵AcrAB-TolC在这个领域早已广为人所知。”不过，她说，事实上，它有助于细菌在接触抗生素的同时获得抗药性，这一消息是新闻。看到细菌能做这么多事情总是令人关注的。” 她说，这些发现具有广泛的影响，这是因为AcrAB-TolC在细菌中是非常保存的，而且这种其机制并不仅限于四环素。 Lesterlin和他的同事们证明这种泵还允许细菌在其他的抑制基因表达的抗生素---比如，抑制翻译的氯霉素和抑制转录的利福平---存在的情况下合成抗药性蛋白。 Lesterlin补充说，这种机制与所谓的不会杀死仅能抑制细菌生长的抑菌抗生素（bacteriostatic antibiotics）有关。他猜测这也将适用于在细菌产生耐药性之前直接将它们破坏的溶菌抗生素（bacteriolytic antibiotics）。 Chatterjee和Varela都对这项新研究进行了深入研究，其研究结果非常可靠，Varela对Lesterlin团队开发的技术印象特别深刻，这种技术可以在观察TetA蛋白合成的同时观察质粒DNA在细胞之间的转移。 Varela补充道，“这些作者还阐明了可作为开发新型抗菌试剂的新靶点的关键细菌机制。”比如，人们可能通过靶向AcrAB-TolC泵来制造抗生素---一些实验室正在研究这种方法。或者，人们可能能够靶向调节它产生的基因---这个角度吸引了Chatterjee。传统的抗生素设计方法在很大程度上依赖于靶向特定蛋白的小分子，而且对其中的许多小分子而言，细菌已经见过很多年了，最终选择了更多的耐药机制。 Chatterjee说，“我们需要研究非传统的途径。允许细胞应对这些应激情况的调节机制是什么？我认为靶向这些过程似乎，有助于开发从一开始就有望阻止耐药性产生的更智能疗法。”
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  • 《科学家发现能有效抵御耐药性细菌感染的新型抗生素》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
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    • 近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自美国罗格斯大学等机构的研究人员通过研究发现了一种能够有效抵御耐药性细菌的新型抗生素—pseudouridimycin，这种抗生素由来自土壤样本中的微生物所产生，通过在测试管中进行试验，这种新型抗生素能够杀灭一系列药物敏感性和耐受性的细菌。 文章中，研究人员报道了这种新型抗生素pseudouridimycin的作用及机制；该抗生素能够通过一种结合位点来抑制细菌细胞中RNA聚合酶的功能，但其作用机制并不同于当前所使用的抗生素—利福平；因为pseudouridimycin能够通过一种不同与利福平的结合位点来抑制细菌生长，因此该抗生素往往不会促进细菌产生与利福平的交叉耐药性。 抗生素pseudouridimycin起着细菌RNA聚合酶核苷类似物抑制剂的作用，也就意味着其能够模仿三磷酸核苷（NTP），而NTP是细菌RNA聚合酶用来和成RNA的基本结构原件，这种新型抗生素能够通过占领NTP结合位点同细菌RNA聚合酶上的该位点紧密结合，从而抑制NTPs的结合。该抗生素是首个核苷类似物抑制剂，其能够选择性地抑制细菌RNA聚合酶的功能，但对人类机体RNA聚合酶并无影响。
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