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《Nature | 钙感受器对G蛋白选择性和异构体调节的新机制 》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-02-08

  • 2024年2月7日，斯坦福大学Georgios Skiniotis团队在Nature 在线发表题为Allosteric modulation and G-protein selectivity of the Ca2+-sensing receptor的研究论文。

    钙敏感受体(CaSR)是一个家族C的G蛋白偶联受体(GPCR)，在调节全身钙稳态中起核心作用。

    该研究使用冷冻电镜和功能分析来研究嵌入在脂质纳米盘中的人CaSR的激活及其在存在和不存在拟钙化药物cinacalcet的情况下与功能性Gi和Gq蛋白的偶联。高分辨率结构显示，Gi和Gq在活化的CaSR二聚体中驱动额外的构象变化，以稳定涉及关键蛋白-脂质相互作用的七跨膜结构域(7TM)的更广泛的不对称界面。

    受体的选择性Gi和Gq偶联是通过细胞内环2和C端的大量重排实现的，它们对两种G蛋白亚型的结合有不同的贡献，导致不同的CaSR-G蛋白界面。这些结构还揭示了天然多胺靶向CaSR上的多个位点，通过压缩两个原体之间带负电荷的区域来增强受体的激活。此外，该研究发现氨基酸l-色氨酸是一种众所周知的CaSR细胞外结构域的配体，它占据了G蛋白偶联原聚体的7TM束，与cinacalcet和其他变构调节剂位于同一位置。总之，这些结果为CaSR对G蛋白的激活和选择性，以及内源性和外源性配体对其变构调节提供了一个框架。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07055-2
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相关报告

  • 《广州生物院发现Sorting nexins蛋白结合内体和识别货物蛋白的新机制》
    • 来源专题：再生医学与健康研发动态监测
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2017-07-26
    • 近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松课题组与舒晓东课题组合作，通过结构生物学和细胞生物学研究，揭示了SNX16通过独特的内体结合和货物蛋白识别机制，调节上皮细胞黏连蛋白E-cadherin的循环运输。该成果“SNX16 Regulates the Recycling of E-Cadherin through a Unique Mechanism of Coordinated Membrane and Cargo Binding”于2017年7月13日在线发表于结构生物学权威期刊Cell子刊Structure，广州生物院徐进新博士和张蕾蕾博士为该文的共同第一作者。 　　真核细胞中，细胞内吞以及随后货物蛋白通过内体系统的分选转运，在营养吸收、细胞粘连和信号传递调节等生物学过程中发挥重用的作用。Sorting nexins (SNXs) 是一类含有PX 结构域，并在细胞内吞和内体分选运输中发挥作用的蛋白。PX 结构域是一种特异性的结合磷脂酰肌醇 (PIs) 的结构域，并介导SNXs 蛋白与含有特异的磷脂酰肌醇的内体或细胞膜结合。在哺乳动物细胞中，目前发现了30多种SNXs蛋白。在结构域组成上，SNX16是一个独特的SNXs蛋白，它含有一个PX结构域和Coiled coil结构域，Coiled coil 结构域位于PX结构域的下游。 　　该研究中，研究人员发现SNX16可以促进上皮细胞钙粘蛋白E-cadherin的循环运输。E-cadherin在胚胎发育、肿瘤发展和细胞编程中都发挥重要作用。为了阐明SNX16调节E-cadherin循环运输的分子机制，研究人员解析了SNX16的晶体结构，发现SNX16形成剪刀状的二聚体，其PX结构域和Coiled coil结构域共同组成PI3P结合口袋。这表明SNX16的PI3P结合口袋是一个独特的磷脂酰肌醇结合口袋。结合结构分析、生物化学和细胞生物学实验，研究人员还提出了SNX16的多价膜结合模型。在之前的研究中，PX结构域的PPII/α2 loop被认为是插入到膜内，参与膜相互作用的。但在该研究提出的SNX16的多价膜结合模型中，SNX16-PX结构域的PPII/α2 loop不能插入到膜内，而是暴露在溶剂中。进一步研究发现，SNX16的PPII/α2 loop参与E-cadherin的相互作用。因此，该研究发现了SNXs蛋白的一种新型膜结合以及货物蛋白识别机制。 　　该研究获得973、国家自然科学基金、广东省自然科学基金和广东省科技计划项目等项目的经费支持。
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  • 《研究揭示B类GPCRs的G蛋白选择性偶联激活机制》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：姜丽华
    • 发布时间：2022-12-07
    •   11月5日，中国科学院上海药物研究所徐华强/赵丽华团队联合山东大学于晓/孙金鹏团队、浙江大学基础医学院张岩团队等，在《自然-通讯》（Nature Communications）上，在线发表了题为Structure insights into selective couplingof G protein subtypes by a class B Gprotein-coupled receptor的研究成果。科研人员在揭示B类GPCRs一个亚家族的两个受体激素识别、受体激活和G蛋白偶联的特异性机制基础上，解析了CRF2R分别与Go蛋白和G11蛋白的复合物三维结构，即B类GPCRs偶联Go和G11的首个复合物结构，系统性阐述了促肾上腺皮质激素释放因子受体偶联Gs、G11和Go蛋白的分子作用机制，为B类GPCRs的G蛋白选择性偶联激活机制奠定了研究基础。   GPCR是细胞表面受体家族中最大的一类，有800多个成员，调控着人体各种生命活动，且与疾病密切相关。有超过30%的药物作用于GPCR，因而GPCR被认为是最重要的药物靶点之一。其中，B类GPCR是一类多肽激素受体，包括促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、胰高血糖素（GCG）、胰高血糖素样肽（GLP）、甲状旁腺激素（PTH）等15个激素受体。B类GPCR受体的信号激活过程通过与激动剂结合，偶联下游的G蛋白，主要介导Gs信号通路，同时可能介导Gαi/o、Gαq/11等信号通路，发挥着从身体生长发育到代谢调节和骨骼发育的广泛生理过程。B类G蛋白偶联受体（GPCRs）家族在荷尔蒙激素平衡中起着关键作用，是人类重大疾病，如癌症、糖尿病、抑郁症、心血管疾病以及骨质疏松等的重要药物靶点。因此，探索B类GPCRs的G蛋白选择性偶联激活机制，是B类GPCRs研究领域的重要科学问题。   促肾上腺皮质激素释放因子受体（Corticotropin-Releasing Factor Receptors）CRF1R和CRF2R是B类GPCRs的重要成员，两个不同的亚类在中枢和外周神经系统发挥重要作用，是焦虑、抑郁和心血管疾病的重要的药物靶点。2020年，徐华强/赵丽华/张岩团队在Molecular Cell上发表了CRF1R和CRF2R两个亚型在内源性配体UCN1激活下分别与Gs蛋白三聚体复合物的高分辨三维结构。研究揭示了配体识别不同受体的特异性机制，为针对压力应答、焦虑、抑郁和心脑血管疾病的药物研发提供了强有力的结构基础。2017年，于晓/龚瑶琴/孙金鹏团队在The Journal of Clinical Investigation上提出，胰岛β细胞分泌的UCN3，通过激活胰岛δ细胞上的CRF2R，构成胰岛内源性细胞环路的UCN3-CRF2R信号轴，且通过调控CUL4B/PRC2表观遗传复合物来维持胰岛功能稳态。不正常的阻断胰岛内源性UCN3-CRF2R这条通路导致糖尿病发生，而UCN3-CRF2R下游与G蛋白亚型偶联的机制和功能尚不清楚。   以此为基础，研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术分别解析了分辨率为2.8埃和3.7埃的UCN1-CRF2R-Go和UCN1-CRF2R-G11复合物结构（图1a-c），比较了不同G蛋白（Gs、Go和G11）在CRF2R中结合界面的面积大小以及Gα的α5螺旋的C末端氨基酸侧链大小，发现C末端氨基酸Gs蛋白中的侧链最大、与受体形成的结合面积最大、相互作用也最多（G11蛋白次之，Go蛋白再次之），这与B类GPCRs偶联不同G蛋白的能力一致（Gs>Gq/11>Gi/o）。上述研究揭示了Gα的α5螺旋的C末端在CRF2R选择性偶联不同G蛋白中具有决定性作用（图1d-i）。目前，解析的所有激活构象的B类GPCRs具有与A类GPCRs不同的特征是在TM6的中部会呈近似90度的往外弯折，从而在胞质侧形成一个较大的结合口袋，利于G蛋白的结合，而这个较大的结合口袋可以与C末端氨基酸侧链最大Gs蛋白形成广泛的相互作用，更好地解释B类GPCRs家族中经典信号通路Gs蛋白偶联的分子基础，并推进了B类GPCRs在G11，Go信号通路的机制方面的研究进展。   研究工作得到中国科学院青年创新促进会、国家重点研发计划、上海市科学技术委员会、国家自然科学基金委员会等的支持。本研究中的冷冻电镜数据在上海药物所冷冻电镜平台以及浙江大学电镜平台收集。美国温安洛研究所科研人员参与研究。
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