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《袁国勇团队证实新冠会导致睾丸损伤和萎缩，康复患者应关注性腺机能减退和生育率降低问题》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-12-26

  • 新冠疫情从爆发至今，不断刷新了人类对病毒的认知，作为整个人类的“飞来横祸”，其影响的领域和范围也越来越大。显而易见，COVID-19大流行对世界经济造成了难以估量的损失，并深刻影响着人类的社会秩序。

    新冠病毒的受体ACE2是一种在人体内广泛分布的受体蛋白，主要存在呼吸道、肠道、肾脏、心脏和睾丸等器官和组织中。

    许多研究指出，新冠病毒感染不仅会带来疾病和死亡，还会引发其他并发症，并在患者康复后导致不同程度、不同症状的后遗症。常见的后遗症有：嗅觉失灵、疲劳、呼吸困难、关节痛、胸痛甚至是抑郁症。

    早在2020年2月12日，南京医科大学附属苏州医院樊彩斌等在预印本平台 medRxiv 上发表了题为：ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kidney and Testis Damage After 2019-nCoV Infection 的研究论文（该论文2021年1月在 Frontiers in Medicine 期刊上线），该研究指出肾脏和睾丸中的ACE2表达，可能导致新冠患者的肾脏和睾丸感染。

    香港大学袁国勇团队在 Clinical Infectious Diseases 期刊发表了题为：Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infections by intranasal or testicular inoculation induces testicular damage preventable by vaccination in golden Syrian hamsters 的研究论文。

    该研究证实，新冠病毒（SARS-CoV）可导致仓鼠急性睾丸损伤、慢性不对称睾丸萎缩，以及仓鼠的激素变化，即使新冠病毒仅导致它们轻度肺炎。

    袁国勇教授表示，对于新冠感染后的康复者来说，要重视可能出现的性腺机能减退（性欲低下）和生育能力降低，而新冠疫苗接种可以预防这种并发症的出现。

    之前的研究报告有新冠患者出现睾丸疼痛的症状，而对新冠男性死亡患者的尸检研究显示出现睾丸细胞损伤，但尚未在精液中发现新冠病毒。

    袁国勇团队在仓鼠中进行了实验，用流感病毒H1N1感染做对照，新冠病毒和流感病毒通过鼻内感染和直接睾丸感染，都会导致仓鼠患上自限性肺炎。但即使只是通过鼻内感染新冠病毒，仓鼠的精子数量和睾酮在第4天到7天急剧下降，并出现睾丸萎缩、体积和重量减小。血清性激素水平在感染后42至120天显著降低。睾丸中出现急性炎症、出血、曲细精管坏死和精子发生中断。

    从7到120天，睾丸组织的炎症、变性和坏死持续存在，而且Omicron和Delta突变株的鼻内感染会引起类似的睾丸变化。但经鼻内或睾丸内给予流感病毒H1N1感染的仓鼠显示并未睾丸感染或损伤。

    袁国勇团队进一步给仓鼠接种灭活病毒疫苗，接种后再感染新冠病毒，结果显示并未出现睾丸组织病理学损伤，这表明接种新冠疫苗有效地保护了睾丸免受新冠病毒的感染和可能带来的睾丸损伤的并发症。

    总的来说，袁国勇团队的这项研究在仓鼠研究中发现，新冠病毒感染可引起急性睾丸损伤，并在随后出现慢性不对称睾丸萎缩和相关性激素变化，而接种新冠疫苗可以有效避免出现这种睾丸损伤。这项研究也提示了对于男性新冠康复患者应当注意可能出现的性腺机能减退和生育力降低的问题，也强调了接种新冠疫苗的重要性。

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/d164e533161e.html
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  • 《Clinical Infectious Diseases：新冠病毒会导致睾丸萎缩和功能减退》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-03-01
    • 新冠病毒（SARS-CoV-2），通常通过呼吸道感染人类，并造成呼吸系统和人体各个器官的损伤。自2019年底首次爆发至今，新型冠状病毒仍在全球肆虐，对世界经济、社会造成极大的负面影响。 随着病毒的大规模流行，新的病毒突变株不断出现，人们越来越关心新冠带来的后遗症。早期研究显示，新冠的主要后遗症包括疲劳、肌无力、失去嗅觉，甚至还有焦虑或抑郁。 中国香港大学李嘉诚医学院的研究人员在Clinical Infectious Diseases期刊上发表了一篇题为"SARS-CoV-2 infections by intranasal or testicular inoculation induces testicular damage preventable by vaccination in golden Syrian hamsters"的研究论文（图1）。 该研究表明，尽管只是轻度肺炎症状，新冠病毒可导致仓鼠急性睾丸损伤、慢性不对称睾丸萎缩，以及导致仓鼠激素变化。 研究还强调，接种疫苗可以预防这种并发症，在管理恢复期新冠男性患者时，需要格外注意性腺功能减退和生育能力低下。 早期一项对死于COVID-19的男性的尸检研究显示，睾丸组织细胞损伤明显，但在精液样本中并未发现新冠病毒。 在该研究中，研究人员使用甲型流感病毒（H1N1）和新冠病毒（SARS-CoV-2、Omicron和Delta）对仓鼠鼻腔或直接睾丸途径感染，通过对照分析了仓鼠的睾丸和激素变化。通过病毒感染，仓鼠患上了自限性肺炎。 研究发现，即使是通过鼻腔感染新冠病毒，从4-7天开始，病毒也会导致精子数量和血清睾酮急剧下降，感染的仓鼠出现睾丸萎缩，睾丸的大小和重量减少（图2）。 在感染后42-120天，血清性激素水平显着降低，精子的数量显着减少。同时，仓鼠出现睾丸急性炎症、出血、曲细精管坏死和精子产生中断。 不仅如此，在第7-120天，睾丸组织的炎症、组织变性和坏死则持续存在（图3）。 研究人员又用Omicron和Delta变体通过鼻腔感染仓鼠，发现这两种变体可诱发类似的睾丸变化。在第4-7天时，Delta或Omicron感染的仓鼠睾丸中观察到不同程度的生精小管变性和坏死，精子数量也显着减少（图4）。 然而，在经过甲型流感病毒H1N1感染的仓鼠，则没有发现睾丸类似的损伤和变化。 最后，研究人员对仓鼠进行了2次灭活新冠疫苗接种，接种完14天后，再次通过鼻腔让小鼠感染新冠病毒，在第4-28天时检查睾丸发现，所有接种疫苗的仓鼠睾丸均未显示组织病理学变化（图5）。
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  • 《新冠病毒被证实会导致DNA损伤和细胞衰老，这会加速癌症和人类衰老吗？》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-03-15
    • 新冠病毒（SARS-CoV-2）是一种RNA病毒，是COVID-19大流行的罪魁祸首。其30 kb的基因组编码26个多肽/蛋白，包括16个非结构蛋白， 4个结构蛋白（例如核衣壳蛋白）和6个附属蛋白。 病毒感染会影响多个细胞通路，包括细胞自噬、泛素-蛋白酶体系统（UPS），以及DNA损伤反应（DDR）。虽然有不少关于DNA病毒与DDR之间相互作用的研究，但还缺乏RNA病毒对宿主基因组完整性和DDR影响的具体描述和机制探索。 COVID-19大流行以来的许多研究显示，新冠病毒对人类健康的影响比其他呼吸道病毒更大，其感染还会导致长期新冠（Long COVID），似乎还会导致感染者加速衰老。 细胞核DNA是唯一不可替代的细胞成分，新冠病毒感染所造成的这些严重健康后果，是否是其对细胞核DNA产生了损伤所导致的呢？ 2023年3月9日，意大利AIRC分子肿瘤研究所的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为：SARS-CoV-2 infection induces DNA damage, through CHK1 degradation and impaired 53BP1 recruitment, and cellular senescence 的研究论文。 该研究发现，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染会在体外培养细胞中和体内都引起DNA损伤。在机制上，新冠病毒表达的蛋白ORF6和NSP13分别通过蛋白酶体和自噬引起DNA损伤反应激酶CHK1的降解。CHK1缺失导致合成DNA的脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）减少，从而导致DNA复制受损。此外，新冠病毒核衣壳蛋白（N蛋白）通过与损伤诱导的长非编码RNA（dilncRNA）结合抑制53BP1蛋白招募，从而减少DNA损伤修复。DNA损伤的出现和修复受损的积累，导致了细胞衰老和炎症发生。 也就是说，作为RNA病毒的新冠病毒在感染细胞后，自身RNA复制消耗了大量核糖核苷三磷酸（rNTP），而这是以牺牲细胞自身DNA复制所需的脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）为代价，此外，新冠病毒还劫持了损伤诱导的长非编码RNA（dilncRNA）威胁素质基因组完整性，激活DNA损伤反应、导致DNA损伤积累，诱导炎症和细胞衰老。 这些研究结果揭示了新冠病毒感染对细胞生物学的深远影响，它们威胁着最重要的细胞成分——细胞核DNA。众所周知，DNA损伤积累与癌症和衰老有关。 为了确定新冠病毒感染是否会激活DNA损伤反应（DDR），研究团队用新冠病毒感染人类细胞系，并对DDR标志物进行免疫印迹分析。结果发现，新冠病毒感染确实激活了DDR。然后，研究团队使用单细胞凝胶电泳实验证实了新冠病毒感染后的细胞存在DNA碎片。这些事件伴随着促炎信号产生和细胞衰老出现。 接下来，研究团队探究了新冠病毒感染导致DNA损伤反应（DDR）的分子机制。研究团队发现，新冠病毒表达的蛋白质通过不同的机制劫持细胞核苷酸代谢。具体来说，病毒因子ORF6和NSP13促进了检查点激酶1（CHK1）的降解，而CHK1是一种参与协调DDR的酶。CHK1水平的降低被认为会导致核糖核苷三磷酸（rNTP）的积累，这是促进RNA病毒复制所必需的（新冠病毒正是一种RNA病毒）。然而，rNTP的积累似乎是以dNTP减少为代价的，新冠病毒感染后，细胞内dNTP水平显著下降，这导致了DNA复制受损和DNA损伤。 此外，研究团队还发现了新冠病毒感染的细胞中DNA断裂积累的证据，因为损伤的DNA没有得到及时有效的修复。具体来说，新冠病毒的核衣壳蛋白（N蛋白）和53BP1蛋白竞争与损伤诱导的长非编码RNA的结合，损害了结合蛋白53BP1的局部募集，从而减少了DNA修复。 总的来说，这些发现表明，新冠病毒感染后既会诱导DNA损伤，也会损害DNA损伤后修复，最终导致细胞衰老并传播炎症。该研究还进一步证明了这些事件在新冠病毒感染的小鼠模型和人类中都在发生。 新冠病毒感染对宿主基因组完整性和细胞衰老的双重影响，左侧：新冠病毒感染促进CHK1降解，导致核糖核苷二磷酸还原酶亚基（RRM2）减少，进一步导致DNA合成所需dNTP水平下降、抑制了DNA复制，造成DNA损伤；右侧：新冠病毒核衣壳蛋白（N蛋白）与损伤诱导的长链非编码RNA（dilncRNA）结合，导致53BP1失活和DNA修复缺陷。 这些研究结果揭示了新冠病毒感染对细胞生物学的深远影响，它们威胁着最重要的细胞成分——细胞核DNA。众所周知，DNA损伤积累与癌症和衰老有关。尽管目前尚不清楚新冠感染对肺癌等癌症发病率的长期影响，但已有不少研究显示其会加速衰老表型。 这些发现可能为具有加速衰老特征的后新冠综合征提供了一种机制解释，新冠感染所导致的细胞衰老和炎症触发可能是一个重要的促成因素。事实上，慢性炎症被认为是肺纤维化、大脑退化和全身虚弱的根本原因。因此，新冠感染后的一开始局限于呼吸系统的问题可能会进一步产生全身性后果。 该论文的通讯作者 Fabrizio d'Adda di Fagagna 表示，这项工作源于2019年的一次会议，在会议上自己听到了一个数据——新冠病毒感染的细胞中三分之二的转录组来自新冠病毒。这里可在自己脑海中形成了一个想法——这必然会细胞执行正常功能所需的核苷酸可用性产生了巨大影响。虽然自己的实验室并非研究病毒生物学，但自己博士阶段恰好是研究HIV病毒，这也让自己重拾对病毒的研究热情。之前的研究已经证明了DNA损伤和DNA损伤反应（DDR）的激活与端粒诱导和癌基因诱导的细胞衰老的相关性，而这项研究拓展了DNA损伤和DNA损伤反应（DDR）的激活与病毒诱导的细胞衰老的相关性。
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