发表机构：中国科学院遗传与发育生物学研究所
作 者：高彩霞（通讯作者）
蛋白质工程通过人工改变氨基酸序列修饰蛋白质功能，但传统策略依赖经验，存在实验周期长、成本高的问题。虽人工智能模型为蛋白质工程提供新方向，但现有模型通用性欠佳，且训练与验证成本高昂，亟需开发高效、普适且无需复杂训练的计算模拟策略。蛋白质逆折叠模型通过天然蛋白数据训练，能学习蛋白质骨架特性与序列分布模式，为解决上述问题提供思路。
该研究团队基于通用逆折叠模型开发了AiCE方法，包含AiCEsingle和AiCEmulti两个模块。AiCEsingle模块针对单氨基酸替换预测：基于蛋白质三维结构，对逆折叠模型输出序列采样，提名高频氨基酸，再经结构约束差异筛选得到结果。60个深度突变扫描数据测试显示，其预测准确率达16%；消融实验证明结构限制使性能提升37%；平行对比表明，它比常见AI模型性能提升 36%-90% 以上。该模块对CRISPR蛋白、SARS-CoV-2病毒蛋白等复杂蛋白及蛋白质-核酸复合物均有效，通用性广泛。
为克服突变组合的负向上位效应，团队构建AiCEmulti模块，通过预测进化耦合性确定突变组合位置。6个突变文库分析显示，其预测能力与蛋白质大模型SaProt相当，但计算成本极低。AiCE方法无需重新训练专有蛋白模型，极大降低计算成本，识别含 1000多个氨基酸的SpCas9蛋白单突和双突变体仅需1.15个CPU 时。
在湿实验层面，研究团队利用AiCE方法成功验证了脱氨酶、核定位序列等8种结构和功能多样蛋白质的进化效果。借助优化的脱氨酶，开发出多种新型碱基编辑器：enABE8e编辑窗口缩小近一半，enSdd6-CBE保真度提升1.3倍，enDdd1-DdCBE活性提升13倍，这些成果在精准医疗和分子育种领域具重要应用价值。
AiCE方法在效率、可扩展性和通用性上显著优于传统方案，通过利用通用模型降低计算负荷，让更多实验室能享受到AI技术的科研便利，为蛋白质工程领域提供了高效普适的计算模拟新策略，推动了计算模拟替代湿实验这一生命科学前沿方向的发展。该研究得到农业农村部项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市科学技术委员会和新基石科学基金等项目的资助。
发表日期：2025-07-07
