《体外微环境中研究乳腺癌骨转移灶》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 佟琦
  • 发布时间:2014-12-22
  • 晚期乳腺癌患者经常发生骨转移。这是乳腺癌发病率和死亡率高的主要原因。为了不断完善当前的治疗方法,研究人员必须更好地认识骨转移形成的机制以及其病理生理学特征。一些体外模型用于乳腺癌细胞和骨微环境相互作用的系统研究中。这些模型为研究骨转移灶的分子机制提供了视角,也可能为更多的生理学相关药物检测分析提供有用的平台。该综述描述了不同体外研究方法,探讨了它们的优缺点。

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    • 二膦酸盐具有对成骨细胞和骨细胞具有抗再吸收,抗肿瘤和抗凋亡的作用,但是尚未鉴定在治疗骨转移中引发这些多种活性的有效方法。抗代谢 - 双膦酸盐缀合物具有改善作为一类骨特异性抗肿瘤药物的性能的潜力。研究的主要目的是确定抗代谢物 - 二膦酸盐缀合物是否将保持骨形成伴随抗吸收和抗肿瘤活性。 5-FdU-ale,测试抗代谢物5-氟-2'-脱氧尿苷和二膦酸盐阿仑膦酸盐之间的高度稳定的缀合物在MDA-MB231乳腺癌骨转移的小鼠模型中的治疗功效。体外试验显示破骨细胞对5-FdU-ale高度敏感。相比之下,成骨细胞具有显着降低的灵敏度。肿瘤细胞在体外耐受,但是与未处理的小鼠相比,体内肿瘤负荷显着降低。对5-FdU-ale的敏感性不是通过抑制法呢基二磷酸合酶活性介导的,而是观察到细胞周期停滞。虽然两种药物的血清TRAP水平大大降低,但是用5-FdU-ale处理的血清骨形成标志物骨钙素没有显着降低。相反,阿仑膦酸盐治疗使血清骨钙素水平降低超过5倍(p <0.001)。这一发现得到时间的微计算机断层扫描分析支持,显示与阿仑膦酸相比,5-FdU-ale治疗的骨形成体积平均高1.6倍(p <0.001)。我们得出结论,5-FdU-ale是一种差的异戊二烯基化抑制剂,但保持有效的抗再吸收活性不减少骨形成并具有细胞抑制性抗肿瘤功效。这些结果证明抗代谢物与双膦酸盐的缀合提供了产生有效的骨靶向药物的灵活性,所述药物具有显示有限肾毒性的细胞抑制性,骨保护性质。这种独特的药物类型可以在靶向辅助治疗和骨疾病的化学预防的设置中提供独特的优点。
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    • 乳腺癌是一种独特的疾病,特点是异质细胞群造成障碍治疗药物,由于其病因复杂和它的发生,发展和寄托背后的生物学理解。 GLOBOCAN的统计数据表明,2012年超过170万新的乳腺癌的诊断,占所有癌症发病率的25%。尽管有这些令人沮丧的统计数据,引入分子基因标记的平台,在逐步诊断治疗方法和乳腺癌的管理导致了更有效的治疗策略和控制措施,同时与死亡率同样令人欣慰的下降。然而,在这一领域的研究产生巨大的身体是必要的转移性和/或药物难治性肿瘤相关的死亡率高仍是一项挑战,治疗。尽管在全身进行化疗,患者的转移性乳腺癌的中位生存继续是低于2年。评估这些癌症的分子分型的基础上,化疗与目标进行制定更具吸引力的和可行的方法来治疗乳腺癌,提高患者的生活质量。