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《在流感病毒感染期间，微小病毒RNA充当先天免疫激动剂》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 张虎
  • 发布时间：2018-10-28

  • 决定人类流感病毒感染结果的分子过程是多因素的，涉及宿主，病毒和细菌因子之间复杂的相互作用1。然而，人们普遍认为，强烈的先天性免疫失调称为“细胞因子风暴”有助于1918 H1N1大流行感染的病理学或H5N1亚型的高致病性禽流感病毒2,3,4。 RNA传感器视黄酸诱导基因I（RIG-I）在感知病毒感染和启动导致干扰素表达的信号级联中起重要作用5。在这里，我们显示由病毒RNA聚合酶在病毒RNA基因组复制过程中产生的短异常RNA（小病毒RNA（mvRNA））结合并激活RIG-I并导致干扰素-β的表达。我们发现错误的聚合酶活性，病毒RNA复制的失调或禽类特异性氨基酸的存在是哺乳动物细胞中mvRNA产生和细胞因子表达的基础。通过深度测序来自感染流感病毒的雪貂肺部的RNA样本，我们显示mvRNA在体内感染期间产生。我们提出mvRNA在流感病毒感染期间充当RIG-I的主要激动剂。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41564-018-0240-5
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  • 《免疫系统清理“RNA病毒”之谜解开——有望找到慢性病毒感染药物靶点》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-05-23
    • RNA病毒没听过。但丙肝病毒、艾滋病病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、禽流感病毒、流感病毒……一定如雷贯耳。它们，都归属RNA病毒。先天免疫反应是人体抵抗病毒的第一道防线。不过，免疫系统到底如何“清除”病毒，在学界依然是个谜。湖南大学生物学院病原生物学与免疫学研究所朱海珍团队一项最新研究，发现了一种可免疫抵抗RNA病毒的工作机制，相关成果近日发表于国际病毒学专业期刊《病毒学杂志》上。 “抵抗病毒，可以看成是免疫系统和病毒间打了一仗。首先，宿主细胞（病毒侵入的细胞）内的模式识别受体RIG-I或MDA5，充当‘侦察兵’，它们识别出入侵病毒后，将入侵信号传导给‘战斗员’MAVS，让其在TRIM21这个‘指挥员’的指令下，清除病毒。”朱海珍说。 他们研究发现，当“指挥员”TRIM21高表达时，会促使MAVS增强招募“另一系列战斗员”激酶TBK1的能力，最终增强免疫反应，消除病毒。反之，TRIM21低表达时，MAVS对TBK1招募能力减弱，使得免疫力减弱，病毒无法被有效消除。这说明，TRIM21能通过有效调控MAVS，促进先天免疫应答对病毒的清除。该机制的发现，有望为慢性病毒感染人群找到药物靶点，促进药物研发，也为相关疫苗研发提供了理论基础。
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  • 《Cell子刊：丝氨酸代谢可以调节机体对病毒感染的先天免疫》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-04-12
    • 先天免疫是宿主抵抗微生物感染的第一道重要防线。在这一防线中，宿主细胞利用不同类型的模式识别受体（PRR）识别病毒RNA和DNA，随后通过一系列的分子反应激活I型干扰素（IFN）及炎性细胞因子，以对抗病毒感染并协调适应性免疫。 这种抗病毒先天免疫如何受到宿主代谢状态的影响是一个有待研究的有趣问题。近来越来越多的证据表明，胆固醇和葡萄糖代谢与先天免疫激活具有相关性，或可调控病毒免疫。例如，在病毒感染期间，胆固醇合成被抑制，进而通过STING-TBK1-IRF3信号通路促进I型IFN介导的抗病毒活性。 此外，丝氨酸相关的单碳代谢促进核苷酸合成，进而促进癌症和T细胞增殖。那么具体来讲，究竟是磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)介导的丝氨酸合成途径(SSP)，还是外源性丝氨酸参与抗病毒先天免疫呢？ 《细胞-代谢》杂志在线发表了天津医科大学余秋景团队和王霆团队合作的名为“Serine metabolism antagonizes antiviral innate immunity by preventing ATP6V0d2-mediated YAP lysosomal degradation”的研究。该研究表明，丝氨酸代谢可以抑制ATP6V0d2介导的YAP溶酶体降解，从而调节抗病毒先天免疫。 研究人员使用RNA病毒仙台病毒(SeV)或DNA病毒单纯疱疹病毒(VSV)感染野生型及PHGDH条件性敲除小鼠，取其腹腔巨噬细胞(PMs)进行qPCR及WB分析。结果显示，在PHGDH缺失的PMs中，I型IFN水平更高，且TBK1和IRF3的磷酸化水平更高。在HEI293T细胞中进行的实验验证了这一结果。 同时，动物体内实验表明，喂食无丝氨酸饮食的小鼠相较于高丝氨酸饮食小鼠感染病毒后，血清丝氨酸浓度显着降低、IFNB1表达显着提高、肝脏VSV拷贝数减少、肺损伤减轻且存活时间更长。因此作者认为，PHGDH通过抑制TBK1-IRF3轴负调控IFNB信号通路。相应地，抑制丝氨酸代谢可以保护小鼠免受病毒感染。 那么，丝氨酸代谢的哪些产物参与病毒先天免疫的抑制作用呢？有研究指出，在丝氨酸缺失的培养基中添加s -腺苷蛋氨酸(SAM)和谷胱甘肽(GSH)可增强LPS处理的巨噬细胞中IL-1b的产生。研究人员向病毒感染的丝氨酸缺失HEK293T细胞中添加SAM后发现，IFNB1 mRNA及TBK1-IRF3激活水平显着降低，达到对照组细胞病毒感染后的水平。因此，丝氨酸代谢产物SAM可抑制IFN-β的产生。 为了进一步阐明PHGDH抑制抗病毒先天免疫的潜在机制，研究人员使用高通量测序技术(RNA-seq)评估PHGDH缺陷的骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)和RAW264.7巨噬细胞的基因表达。 数据分析表明，PHGDH可降低ATP6V0d2的表达。ATP6V0d2是V-ATPase的亚基，参与调节多种生物过程，包括蛋白质降解、促进甲型流感病毒融合及对抗细菌感染等。同时，ATP6V0d2过表达显着增强了HEK293T细胞中IFNB1 mRNA和TBK1、IRF3的磷酸化。也就是说，PHGDH通过下调ATP6V0d2抑制TBK1-IRF3信号通路和IFN-β的产生。 有研究表明，YAP在病毒感染时通过IKK-ε介导的磷酸化靶向溶酶体降解，并可抑制TBK1-IRF3激活从而抑制IFN-β介导的抗病毒先天免疫。因此，研究人员评估了ATP6V0d2是否影响YAP的表达。结果表明，ATP6V0d2促进YAP溶酶体降解，减轻YAP介导的TBK1-IRF3轴的阻滞，从而提高IFN-β的产生。
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