《线粒体的氧化还原状态:心血管疾病的治疗靶点》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2016-02-19
  • 线粒体是细胞能量、 氧化应激和程序性细胞死亡的主要参与者。线粒体动态变化对这些功能具有调节作用。心肌肥大、 高血压、 心肌缺血/再灌注损伤中均涉及线粒体功能障碍。聚变-裂变通路,以及重要蛋白质,比如作为作为细胞能量代谢传感器的去乙酰化酶参与调节活性氧的生成。线粒体的氧化还原状态因此成为了心血管疾病的治疗靶点。最近,有很多研究针对以线粒体为靶点的抗氧化剂、调节聚变-裂变蛋白质的药物和sirtuins来评估其作用。

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    • 在过去十年里,越来越多的证据强调单胺氧化酶 (MAOs) 在心血管疾病 (CVD) 中的作用。MAOs 是位于线粒体外膜的一类黄素酶,负责神经递质和生物胺的降解。在此过程中可生成过氧化氢、 醛类和氨、 以及可以作用于线粒体并诱导线粒体功能障碍和心肌细胞死亡的化合物。事实上,在缺血/再灌注损伤、 心脏衰竭和糖尿病等几种试验模型中可见抑制单胺氧化酶可以保护心脏。重要的是,几项研究也表明抑制单胺氧化酶有益于心血管疾病患者。因此,目前用于治疗抑郁症和神经退行性疾病的,选择性、可逆的单胺氧化酶抑制剂,可作为心血管疾病治疗的候选药物。
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    • 活性氧(ROS)的水平升高已与不同疾病状态相关联。大多数试验试图验证和利用这些关联对多数疾病进行抗氧化治疗,不过其结果令人失望。因此,活性氧的临床相关性在很大程度上仍然不清楚。最新进展:本文分析失败的原因,梳理ROS在细胞信号中所起到的重要角色。探究利用ROS临床治疗的可能性,这需要在正确的时刻确定和治疗疾病相关的活性氧,并保留其活性氧形式。这一突破性现在看来指日可待。关键问题是,相较于抗氧化剂,新一代的蛋白靶点药剂包括ROS活性形式或toxifying酶或蛋白,这些药物使氧化被破坏,并修复蛋白的功能。未来的研究方向可能是,与具体疾病的靶点蛋白相结合,确证那些蛋白与氧化应激有关,进而再进入临床。