《研究揭示病毒利用宿主细胞制造子代病毒颗粒的分子机制》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: huangcui
  • 发布时间:2019-03-14
  • 病毒往往会依赖宿主细胞进行复制,但病毒是如何诱导宿主转录自身的遗传信息来制造病毒颗粒的呢?几十年来,科学家们一直在研究一种名为λ(lambda)的噬菌体来试图找到答案,近日,一项刊登在国际杂志Molecular Cell上的研究报告中,来自柏林夏里特医学院的科学家们利用高分辨率的冷冻电镜技术成功解析了上述过程。

    没有宿主就没有病毒,尽管病毒能通过宿主外环境来传播扩散,但其仍需要宿主来进行繁殖,病毒缺少复杂的结构来将遗传信息进行转录并转化成为新的病毒颗粒,这也就是为何所有病毒都需要使用宿主细胞的分子结构的原因;长期以来,科学家们一直在研究病毒成功利用宿主细胞功能的机制,如今他们对细菌噬菌体进行了深入研究,噬菌体能依赖细菌宿主细胞来进行繁殖。

    此前研究人员发现,λ噬菌体能将自身的遗传信息引入到宿主细胞中,并将其插入到宿主细胞基因组的特殊位点中;RNA聚合酶是一种负责转录遗传信息的蛋白质复合体,其能在细菌基因的末端停止阅读相关信息,并忽略所插入的病毒基因;λ噬菌体能利用一种特殊的技巧,抑制RNA聚合酶终止转录过程,其能引入lambda-N(λN),这是一种微小蛋白,其能吸附到宿主RNA聚合酶上并驱动RNA聚合酶对病毒的基因继续转录;截止到目前为止,研究人员并不清楚λN是如何完成上述过程的,这项研究中,研究人员就利用高分辨率成像技术对RNA聚合酶-λN复合体的3-D结构进行了成像研究,这就能帮助他们清楚地解释λN的作用原理。

    文章中,研究人员分别制造出了大型蛋白复合体的各个组分,将这些组分组装后,将其放入一层薄薄的水膜中并对其进行冷冻处理,利用冷冻电镜技术,研究人员从不同角度对蛋白复合体进行了总共70万张图像的分析,随后来计算其三维结构,研究者Ferdinand Krupp解释道,这些结构的本质就告诉我们,小型的病毒λN蛋白能将RNA聚合酶的两部分密封在一起,一旦其到达细菌基因末端的停止信号时就能抑制其发生分裂。

    正因为上述作用的存在,RNA聚合酶就能够在抵达病毒基因时继续转录,一旦所有的病毒基因被读取完毕,病毒就能够利用宿主细胞来制造子代病毒,本文研究结果解释了科学家们长期的研究难点,相关研究发现有望帮助研究人员开发新型的抗菌药物。

  • 原文来源:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S109727651930036X?via%3Dihub
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    • 戊型肝炎病毒(HEV)是引起急性病毒性肝炎的主要原因,每年大约都有7万人因该病而发生死亡;尽管戊肝是一种常见的疾病,但科学家们对该病毒的生命周期知之甚少,近日,一篇发表在国际杂志Hepatology上题为“Epidermal growth factor receptor modulates hepatitis e virus entry in human hepatocytes –HEP-22-1113”的研究报告中,来自波鸿大学等机构的科学家们通过研究揭示了戊肝进入并感染细胞的分子机制。 研究者表示,名为表皮生长因子受体(EGER)的特殊蛋白在病毒颗粒穿透细胞的过程中扮演着决定性的作用,这一研究发现或有望帮助开发抵御人类戊肝的新型疗法,因为目前已经有针对EGFR的药物获批用于抑制该受体的活性和作用。而研究者对于戊肝的研究相对较少,原因之一在于大约三年前他们才开发出了用于研究的强大细胞培养模型,如今研究人员就能利用该模型调查病毒是如何感染细胞的。 文章第一作者Jil Alexandra Schrader说道,我们在一些细胞系中利用该药物在病毒进入时抑制EGFR蛋白的活性,在这些培养物中,我们观察到被感染的细胞明显减少了,为了核实这一点,研究人员利用共受体被过度生产的细胞培养物进行研究,在这一情况下,所发生的感染要比未处理的细胞要更多一些。这或许就表明,EGFR蛋白对于病毒进入细胞的机制非常重要,此外,该蛋白质中位于细胞外部并能与配体结合的部分对于病毒的进入尤为重要,如果其发生缺失的话,病毒就无法穿透细胞,后期研究人员还需要进一步研究来确定是否在病毒感染细胞过程中还存在其它因素发挥作用或者是否这些受体自身就能引入病毒。 以丙肝病毒为例,众所周知,甚至会有更多的受体参与到了病毒进入细胞的过程中,这或许也可能是进行戊肝病毒研究的情况。EGF受体参与感染的证据特别有趣,因为目前有获批的药物能抑制其活性,这些药物被批准在欧洲和美国用于治疗特定的癌症类型,这些癌症中受体处于过度活跃状态且会引起细胞的失控生长。进一步研究表明这些制剂是否能作为抵御戊肝感染的一种新型疗法。 综上,本文研究结果为揭示戊肝病毒的生命周期提供了新的线索,同时识别出EGFR或能作为未来科学家们开发抵御戊肝感染的抗病毒策略的一种潜在的可能性靶点。 原始出处: Schrader, Jil Alexandra1; Burkard, Thomas Leon1; Brüggemann, Yannick1; et al. Epidermal growth factor receptor modulates hepatitis e virus entry in human hepatocytes –HEP-22-1113, Hepatology (2023). DOI: 10.1097/HEP.0000000000000308
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    • 近日,一篇发表在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的研究报告中,来自苏黎世联邦理工学院等机构的科学家们通过研究揭示了冠状病毒操控人类细胞完成病毒自身复制的新型分子机制;相关研究结果或有望帮助开发抵御冠状病毒感染的新型药物和疫苗。 与海盗劫持船只一样,病毒会控制所感染的细胞,因为每个病毒依赖于细胞中的资源和分子机器来进行复制,而这同样也适用于引发COVID-19的SARS-CoV-2;这项研究中,研究人员发现了一种新型机制,该机制能使得冠状病毒更倾向于生成自身的蛋白质而不是细胞自身所需的蛋白质,同时这种机制还会导致细胞大量减少自身蛋白的合成,而几乎只产生病毒蛋白质,这不仅会促进新病毒的产生,还会抑制宿主机体抵御冠状病毒感染的免疫反应。 在SARS-CoV-2感染期间当病毒进入到宿主细胞后,病毒蛋白NSP1就会作为首批病毒蛋白被生产,通过对其它冠状病毒的研究发现,NSP1会抑制细胞自身蛋白质的产生,然而目前研究人员并不清楚其具体过程到底是如何发生的;本文中,研究者揭示了NSP1抑制细胞蛋白产生的机制。 核糖体是能够帮助蛋白质产生的细胞机器,其能够读取mRNA的信息并按照相应的顺序组装合成氨基酸,在阅读过程中,mRNA会通过核糖体上的一个通道,研究者表示,NSP1能与该通道结合从而阻断核糖体发挥作用,利用低温电镜技术,研究人员就能在原子分辨率下揭示NSP1在核糖体上的结合位点,而且详细的图像也能够为研究者提供重要的信息,帮助后期开发潜在抑制NSP1结合同时还不干预核糖体功能的新型药物,如果NSP1不再与核糖体相互作用的话,其就会激活宿主机体的细胞防御系统从而阻断病毒的复制过程。 通过进行生化和细胞实验,研究人员表示,单单NSP1就足以抑制蛋白质的产生,基于NPS1结合模式的详细图谱信息,研究人员就能制造出修饰化的失去抑制效应的NSP1突变体,携带NSP1失活突变体的SARS-CoV-2或许就能潜在被中和,从而就无法诱发重症疾病的发生,而诸如此类减毒病毒也能被潜在用来开发新型疫苗。 此外,研究人员还非常感兴趣研究为何尽管NPS1能够抑制核糖体的功能,病毒的蛋白仍然会大量产生,他们发现,与细胞mRNAs相比,病毒的RNA具有独特的特性以便于核糖体能够对其有效阅读,而通过NSP1阻断核糖体的功能,功能性的核糖体就会变得稀缺,同时病毒的RNA也会制造细胞中近乎一半的RNA;在这种情况下,与细胞自身的mRNAs相比,病毒的RNA就更倾向于被功能性的核糖体所读取。