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《Nature | 一种支持通用性数字计算的DNA可编程门阵列》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-09-14

  •     2023年9月13日，上海交通大学化学化工学院/变革性分子前沿科学中心樊春海院士与王飞副教授团队在Nature上发表了文章DNA-based programmable gate arrays for general-purpose DNA computing，发展了一种支持通用性数字计算的DNA可编程门阵列（DNA-based programmable gate array, DPGA），可通过分子指令编程的方式实现通用数字DNA计算，实现了无衰减大规模液相分子电路的构建。

        利用DPGA的可编程性与高集成度，本研究突破了DNA分子计算在电路规模和电路深度的瓶颈，首次在实验上展示了高达30个逻辑元件、500条DNA链，包含30层DNA链取代反应的电路规模。这也代表了近20年来DNA计算领域的新突破。

        进一步的研究发现DNA-UTS在跨越多个DPGA传输的过程中没有显著衰减，证明了DPGA的高度可扩展性。这预示着任何实际问题，理论上都可以在模数转换后，通过DNA-UTS接入DPGA电路。本研究中概念性展示了将DPGA作为为分子诊断中的信息处理核心，对疾病相关的分子靶标进行非线性分类。




    编译来源：https://mp.weixin.qq.com/s/ZYK5eDJvzXDy5KoleK4cSg

  • 原文来源：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06484-9
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  • 《Nature | 桥式 RNA 引导目标 DNA 和供体 DNA 的可编程重组》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-29
    • 2024年6月26日，Arc研究所的 Patrick Hsu 等人在 Nature 期刊发表了题为Bridge RNAs direct programmable recombination of target and donor DNA的文章。 在这篇论文中，研究团队描述了一种将可编程重组酶用于基因编辑的技术。这些重组酶由RNA引导，RNA则作为引导重组酶靶向位点和促进预选编辑的“桥”（Bridge）。这个RNA桥含有一个指定供体DNA序列的区域以及另一个指定基因组插入位点的区域。这两个区域都能通过独立重编程识别并结合不同的DNA序列或插入位点，并对不同类型的DNA重排使用一种通用机制。这个桥RNA比使用常规重组酶的现有基因编辑技术更易修饰，现有基因编辑技术需利用更复杂的蛋白质-DNA结合位点。 进化已经赋予了大量的酶来完成基因组重排和多样化的任务。这一过程使得新基因的出现和功能特化成为可能，并促进了免疫系统的发展以及病毒和可移动遗传元件（MGE）的机会性传播。MGE存在于所有生命形式中，通常通过转座酶、整合酶、归巢内切酶或重组酶进行移动。这些酶通常通过蛋白质-DNA相互作用识别DNA，可以根据其目标序列特异性进行广泛分类，范围从位点特异性（例如Cre酶、Bxb1重组酶）到半随机（例如Tn5酶和PiggyBac转座酶）。 插入序列（IS）元件是最基本的自主型可移动遗传元件之一，在细菌和古细菌中广泛存在。许多已鉴定的IS元件使用一种自编码的转座酶，通过蛋白质-DNA相互作用识别末端反向重复序列（TIR）。根据其同源性、结构和转座机制，IS元件已被分为约28个家族，但它们可以根据编码转座酶的保守催化残基进行粗略分类，这些包括DDE、DEDD和HUH转座酶，以及较少见的丝氨酸转座酶或酪氨酸转座酶。IS110家族元件是剪切-粘贴型可移动遗传元件，它们在转座机制中无痕地从基因组中切除自己，并生成环状形式。鉴于这一机制和生命周期，IS110转座酶更准确地可被描述为重组酶。虽然在其他IS家族中也发现了环状中间体，但IS110是唯一使用DEDD催化结构域的重组酶家族。IS110元件通常缺乏TIR，似乎以序列特异性的方式整合，通常针对微生物基因组中的重复序列。尽管IS110元件的DNA识别和重组机制尚不清楚，但之前的研究表明，位于重组酶ORF两侧的非编码区控制着重组酶的表达。 该研究显示，IS110编码一个重组酶和一个非编码的桥RNA（bridge RNA），桥RNA能够特异性地与编码的重组酶结合。这种桥RNA包含两个内部环状结构，编码核苷酸序列，能够与目标DNA和供体DNA（即IS110元件本身）配对。该研究进一步证明，靶向结合环和供体结合环可以独立地重编程，以指导两个DNA分子之间的特定序列重组。这种模块化特性使DNA能够插入到基因组目标位点，并能够进行可编程的DNA切除和逆转录。IS110桥重组系统将核酸引导系统的多样性扩展到了CRISPR和RNAi之外，提供了一种统一的机制，用于执行三种基本的DNA重排操作——插入、删除和倒位，这些操作对于基因组设计至关重要。 总的来说，该研究表明，桥RNA这种模块化特性，使得通过序列特异性的插入、倒位或删除的DNA重排机制得以通用化，从而提出了一种全新的基因组编辑技术。
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  • 《Nature | 用可编程生成模型照亮蛋白质空间》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-19
    • 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/h2bfRORefRZYwtO9svZ6fA 2023年11月15日，Generate Biomedicines的研究人员在 Nature 期刊发表了题为Illuminating protein space with a programmable generative model的研究论文。 30亿年的进化产生了极其多样的蛋白质分子，但蛋白质的全部潜力可能要大得多。利用这种潜力对计算和实验来说都是一个挑战，因为可能的蛋白质分子的空间比那些可能具有功能的分子的空间要大得多。 该研究介绍了Chroma，这是一种蛋白质和蛋白质复合物的生成模型，可以直接对新的蛋白质结构和序列进行采样，并且可以调节以引导生成过程向所需的性质和功能方向发展。为了实现这一点，研究人员引入了一种尊重聚合物整体构象统计的扩散过程，一种有效的分子系统神经结构，可以通过亚二次尺度进行远程推理，通过预测残基间几何形状有效合成蛋白质三维结构的层，以及一种用于扩散模型的通用低温采样算法。 Chroma通过外部约束下的贝叶斯推理来实现蛋白质设计，这些约束可以涉及对称性、子结构、形状、语义甚至自然语言提示。310种蛋白质的实验表征表明，从Chroma取样得到的蛋白质高度表达、折叠并具有良好的生物物理特性。设计的两种蛋白质的晶体结构与Chroma样品表现出原子一致性(主干均方根偏差约为1.0 a)。通过这种统一的蛋白质设计方法，研究人员希望加速蛋白质物质的编程，以造福人类健康，材料科学和合成生物学。
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