2024年6月26日，美国西北大学的研究人员在Nature Communications上发表了题为Deconstructing synthetic biology across scales: a conceptual approach for training synthetic biologists的文章。
合成生物学是典型的交叉学科，这是近年来该领域得以蓬勃发展的原因，但也使得学习成本骤然提升。当学习水平不同、专业背景迥异的学生聚集在门外，我们却缺乏一套互通的、难度适中的教材，让学生顺利地踏入合成生物的广阔世界。为了解决这一问题，该研究提出了一种全新的合成生物学教学方法，该方法融合了多学科组成，使来自不同学术背景的人能够顺利获得合成生物学教育。文章重点介绍了一套多尺度的学习方式，从分子尺度开始，经历四层发展，最终到社会尺度。来帮助各级学生理解生物制造的核心原则和开发可持续的合成生物学技术。
寻找属于自己的尺度
1970年代，基因工程的出现让创造、利用和配置生物系统以应对社会需求成为可能 —— 合成生物学就此诞生。随着CRISPR的出现，合成生物学得到普及，但却没有任何专业课程可以求助，学生和实验室面临着身份困境。“我们在学生和实验室中看到的最大问题之一是，他们倾向于专注某个非常具体的问题。”西北大学化学和生物工程研究所助理教授、该论文的第一作者Ashty Karim说。如果实验室正在研究CRISPR是如何工作的，那么可能学生也都专注在DNA编辑的局部蛋白质机制中。但实际上，如果想创造一种基于CRISPR的合成生物新技术，除了分子尺度的工作外，还有许多重要问题需要解决。该技术如何在人体内不同组织的细胞或细胞群中起作用、该技术会对当前的医疗保健系统造成哪些冲击……这些也是合成生物学发展需要讨论的话题。正如大多数生物学入门课程，是从DNA到组织再到生物体，合成生物学也需要自己的标准尺度。
固氮细菌、青蒿素与CAR-T
该论文将合成生物学分为五个尺度：分子、电路/网络、细胞、生物群落以及社会，并列举了三个不同领域的实际案例。首先是环境健康方向，通过合成生物学技术，制造用于可持续肥料的固氮细菌。在分子尺度上，核心固氮反应由固氮酶复合物进行，固氮酶需要与在网络/电路尺度上协同工作的电子转运蛋白协调相互作用。在网络/电路尺度上，弄清协调固氮酶成分及其辅因子合成酶合成的遗传回路是关键。同时在生物群落尺度上，我们重点在理解这种细菌如何与原生土壤微生物组和目标植物相互作用。最后在社会层面上，需要直面产生的利益问题，包括如何进行知识产权布局，使包括农民在内的大多数人受益，以及该技术的商业价值与投资回报如何？在我们熟悉的化工生产方面，论文关注到了抗疟疾药物青蒿素的合成与生产，该过程中同样需要跨尺度理解和工程设计。
在分子尺度上，青蒿素的生产需要量身定制的细胞色素和脱氢酶；在网络规模上，这些酶必须在代谢途径中协同工作，并严格控制碳通量，以尽量减少有毒中间体和副反应，包括寻找耐受酸毒性的宿主生物；而随着生产规模的扩大，群落规模变得很重要。因为扩大规模需要细胞群在复杂的生物反应器环境中相互作用，其中营养物质（如氧气、pH值）的可用性和运输可能变得举足轻重。在社会层面上，作为一款商业产品，青蒿素的生产成本和盈利能力、可持续性、基础设施要求等问题自然而然地出现。而在生物医药领域，论文以CAR-T细胞疗法为例。
在分子尺度上，关键挑战是设计CAR蛋白，以识别癌细胞表面特有的特征，同时不会识别健康细胞。在细胞尺度上，CAR-T治疗可以在一系列免疫细胞类型中实施，每种选择都会影响CAR的性能；而在生物群落尺度上，与副作用（包括脱靶和靶向活性）相关的概念变得重要，同时关注递送系统，包括CAR-T治疗实体瘤仍有待突破。在社会层面上，在分析技术的成败时，安全性、伦理、临床试验以及治疗成本都是需要思考的话题。这种解构方法，不仅仅是一种教授合成生物学的教学方法，反而这更像是在培养未来合成生物学家的思维方式。通过跨尺度思考，形成开放的思维，毕竟在合成生物这个重大挑战面前，必须跨规模的学科合作才能取得成功。
