亨廷顿舞蹈症 （HD） 神经退行性疾病 （HD） 基因中扩增的 CAG 等位基因在遗传上不稳定，并在一生中继续在体细胞中扩增，从而驱动 HD 的发生和进展。MSH3 是一种 DNA 错配修复蛋白，通过驱动这种体细胞 CAG 重复扩增过程来改变 HD 的发生和进展。MSH3 对人类功能丧失变异的耐受性相对较强，使其成为潜在的治疗靶点。在这里，我们表明，靶向 MSH3 的反义寡核苷酸 （ASO） 在诱导多能干细胞 （iPSC） 衍生的纹状体神经元中与其 RNA 靶标有效结合，这些纹状体神经元来自携带 125 个 HTT CAG 重复序列的 HD 患者（125 个 CAG iPSC 系）。ASO 治疗导致 MSH3 的剂量依赖性降低，随后这些纹状体神经元中 CAG 重复扩增停滞。大量 RNA 测序显示，即使降低 >95% 时，MSH3 降低也是安全的。MSH3 的最大敲低还有效地减缓了纹状体神经元中 CAG 重复的扩增，否则扩增速率加快，这源于 FAN1 被 CRISPR-Cas9 编辑敲除的 125 个 CAG iPSC 系。最后，我们创建了一个表达人 MSH3 基因的敲入小鼠模型，并证明了 ASO 治疗后人 MSH3 的体内有效减少。我们的研究表明，ASO 介导的 MSH3 减少可以防止 HD 125 CAG iPSC 衍生的纹状体神经元中的 HTT CAG 重复扩增，突出了这种方法的治疗潜力。
