错误折叠蛋白质在大脑中聚集，是神经退行性疾病的一个共同特征。例如亨廷顿（HTT）蛋白和tau蛋白形成的大量聚集体会导致神经元退化甚至死亡，进而引发亨廷顿病（HD）等症状[1]。
实际上，细胞自身能够通过自噬来清除有毒物质。但研究表明，在神经退行性疾病中，神经元的自噬功能被破坏，导致神经元无法及时有效地丢弃这些有害的错误折叠蛋白质[2]。因此，为确定治疗靶点，需要了解神经元自噬抑制的潜在机制。目前，大多研究关注于神经元以细胞自主性机制来调节自噬，而忽视了大脑中其它类型细胞是否通过旁分泌信号分子来影响这一过程。
近日，一篇发表在《神经元》期刊上的文章则提出，激活的小胶质细胞参与调控神经元的自噬，并从现成的HIV药物中找到了相应的解决方案[3]。
英国剑桥大学的David C. Rubinsztein带领他的团队发现，在神经退行性疾病中，活化的小胶质细胞会分泌趋化因子CCL3、CCL4、CCL5，这些因子与神经元表达的CCR5结合后，通过mTORC1信号通路来抑制神经元自噬。
使用CCR5拮抗剂马拉韦罗（Maraviroc）——一种已由FDA获批用于HIV治疗的药物，可以缓解神经退行性疾病小鼠的异常蛋白质聚集，改善认知。
小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，具有维持大脑结构和功能、参与神经元信号传递、免疫调节和参与大脑损伤修复等作用。
在亨廷顿病和阿尔茨海默病的前驱期，小胶质细胞转变为促炎状态并被激活，会分泌一些趋化因子或细胞因子，同时神经元中也表达有相应受体。这些因子与神经元中受体之间的相互作用可能会激活神经毒性通路，但尚不清楚是否调节神经元自噬。
在这项研究中，David C. Rubinsztein等人首先在体外实验中发现，与非活化状态相比，小胶质细胞被脂多糖和干扰素γ激活后，CCL3、CCL4和CCL5这三种趋化因子表达高度上调，尤其是CCL5。
在与神经元共培养时，活化的小胶质细胞通过分泌CCL3、CCL4和CCL5来抑制神经元的自噬行为，表现为神经元中与自噬相关的LC3-II蛋白水平显著减少。如果将培养基中这三种趋化因子消耗殆尽，神经元的自噬则不再受抑制。
小胶质细胞激活后分泌更多的CCL3、CCL4、CCL5（D）；将培养基中这三种趋化因子消耗尽后，神经元的自噬不再被抑制
趋化因子CCL3、CCL4和CCL5，都是CCR5的高亲和力配体。而说起CCR5，我们更熟悉其在艾滋病治疗领域的意义。
CCR5是人类免疫细胞表面的一个受体分子，可以被HIV病毒利用以进入T细胞，从而导致艾滋病的发生。使用CCR5拮抗剂可以有效抑制HIV病毒的侵入，减少病毒复制和传播，例如药物马拉韦罗（Maraviroc），已经被用于临床治疗艾滋病超过十年。最近，CCR5被证明在神经元中表达，但其作用仍不清楚。
在这里，研究者们发现，CCR5介导了神经元自噬抑制效应。
从机制上来看，大量CCL3、CCL4和CCL5由活化的小胶质细胞释放后，与神经元表达的CCR5结合。结合后，神经元中的PI3K-AKT-TSC2通路被激活，进而激活mTORC1，从而抑制神经元自噬。
有了体外实验结果，研究者们继续在小鼠身上寻找更多的答案。
利用亨廷顿疾病小鼠模型以及tau蛋白聚集小鼠模型，研究者们先是验证了上述结论。
与没有患病的小鼠相比，这些发生神经退行性疾病的小鼠大脑中，神经元的CCR5表达水平升高；小胶质细胞被激活，大脑中CCL3、CCL4和CCL5水平更高；mTORC1信号通路上调，LC3-II蛋白水平下降。如果使用遗传学手段将小鼠大脑中的CCR5耗竭，可以显著下调mTORC1信号通路，并降低HTT蛋白聚集体和不溶性tau蛋白的数量。
除此之外，研究者们发现，在神经退行性疾病的前驱期，小鼠大脑中的CCR5就已经开始抑制神经元自噬，而且随着疾病进展，tau蛋白聚集还会反过来驱动CCR5介导的自噬抑制效应。
如此来看，CCR5是调节神经元自噬的重要开关。那我们不妨尝试利用现成的药物来关闭神经元上的CCR5，也就是刚才提到的CCR5拮抗剂马拉韦罗。
研究者们在8个月龄的神经退行性疾病小鼠模型中发现，与空白载体治疗组相比，持续4周每日腹腔注射马拉韦罗显著减少了患病小鼠神经元中的mTORC1异常激活，HTT蛋白或tau聚集体数量减少，tau蛋白聚集小鼠的认知功能得到改善。
以上结果说明，抑制CCR5可有效解决神经退行性疾病小鼠模型中的mTORC1异常激活以及自噬抑制效应，并改善这些疾病的临床表现。
最后，研究者们很想知道为什么神经元里会多出这么些CCR5。
一系列研究结果显示，CCR5本身也是自噬底物，正常情况下理应在神经元中通过自噬效应维持在正常水平。但是由于CCL5与CCR5的结合导致自噬被抑制，神经元无法丢弃多余的CCR5，导致恶性循环的开始。换句话说，CCR5可以通过抑制自噬来调节其在神经元上的表达。
如果将自噬相关蛋白ATG16敲除，这种恶性循环则被终止，与CCL5的结合不会引起CCR5的水平异常提高。
总体来说，研究者们不仅揭示了小胶质细胞加速神经变性的新机制，更重要的是，还证明可以利用现有的安全药物来针对这一机制进行有效治疗。
研究者们表示，马拉韦罗只是投石问路。在之前CCR5拮抗剂的开发过程中，还有许多候选药物因对HIV无效而宣告失败，但我们或许可以在这之中寻找到更多具有预防神经退行性疾病潜力的药物[4]。
参考文献：
[1]Soto, C., and Pritzkow, S. (2018). Protein misfolding, aggregation, and conformational strains in neurodegenerative diseases. Nat. Neurosci.21, 1332–1340. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0235-9.
[2]Feng, Y., He, D., Yao, Z., and Klionsky, D.J. (2014). The machinery of macroautophagy. Cell Res. 24, 24–41. https://doi.org/10.1038/cr.2013.168.
[3]https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00268-4#%20
[4]https://ukdri.ac.uk/news-and-events/hiv-drug-helps-protect-against-build-up-of-dementia-related-proteins-in-mouse-brains
