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《6月10日_中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所等识别强效的SARS-CoV-2合成纳米抗体及其中和病毒的分子基础》

  • 来源专题：COVID-19科研动态监测
  • 编译者： zhangmin
  • 发布时间：2020-06-12

  • 1.时间：2020年6月10日

    2.机构或团队：中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院上海巴斯德研究所、中国科学院上海高等研究院、苏黎世大学、苏州大学

    3.事件概要

    中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，中国科学院上海巴斯德研究所等机构在bioRxiv预印本平台发表题为“Potent synthetic nanobodies against SARS-CoV-2 and molecular basis for neutralization”的文章。

    文章指出，治疗性中和抗体掩盖SARS-CoV-2受体结合结构域（RBD）与ACE2相互作用界面的主要靶点。研究人员使用核糖体和噬菌体展示产生了99个合成纳米抗体（sybody）。最佳的sybody MR3以1.0 nM的KD结合RBD，并以0.40 ug/mL的IC50值中和SARS-CoV-2假病毒。两个sybody-RBD复合物的晶体结构揭示了一个共同的中和机制，通过该中和机制，RBD-ACE2相互作用被sybody竞争性地抑制。该结构使得研究人员能够合理设计出亲和力更高的突变体，中和效率提高约24倍，从而将IC50值从12.32 ug/mL降低至0.50 ug/mlL。此外，这些结构解释了SARS-CoV毒株之间sybodies的选择性。研究人员提出了另一种方法生成针对新出现的病毒的中和剂。

    *注，本文为预印本论文手稿，是未经同行评审的初步报告，其观点仅供科研同行交流，并不是结论性内容，请使用者谨慎使用。

    4.附件：

    原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.09.143438v1

  • 原文来源：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.09.143438v1
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    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2019-04-11
    • 裂谷热病毒（Rift Valley fever virus，RVFV）属于布尼亚病毒目白纤病毒科白蛉病毒属。经蚊虫传播，可感染动物和人。RVFV可引起反刍动物流产，而且患病幼崽死亡率近100%，历史上RVFV曾对畜牧业造成多次重创。人感染后通常出现发热、头痛、出血、休克等症状，严重者甚至死亡。2000年至2018年6月，全球向WHO通报RVFV重症感染病例4830例，其中967例死亡病例，病死率近20%。然而，自1931年鉴定以来，目前仍无商业化的人用疫苗和特异性治疗药物。RVFV的流行地区主要集中在非洲，但是2000年，RVFV突破地域限制，登陆阿拉伯半岛，在沙特阿拉伯和也门地区造成大范围疫情。2016年，我国也报道一例输入病例。因此，RVFV是典型的、可造成新发突发传染病疫情的高危病原。 中国科学院微生物研究所微生物生理与代谢工程重点实验室研究员严景华长期从事治疗性抗体和新型疫苗研究，研发了针对MERS冠状病毒（MERS-CoV）的新型疫苗及在动物模型上有预防和保护作用的MERS-CoV人源化抗体。严景华与中国科学院院士、微生物所微生物与免疫学重点实验室研究员高福合作，曾率先筛选出Zika病毒人源中和抗体。此次两个团队再次合作，面向国家重大需求，在一例RVFV感染的康复病人体内率先分离到高效中和RVFV感染的单克隆抗体。该抗体在小鼠模型上能有效治疗RVFV感染，有望成为治疗其感染的候选药物。4月1日，该研究成果以Neutralization mechanism of human monoclonal antibodies against Rift Valley fever virus 为题发表在《自然-微生物学》（Nature Microbiology）上。 RVFV病毒表面含有Gn和Gc两种囊膜蛋白，是负责病毒与细胞粘附和膜融合的关键蛋白。高福团队曾率先解析白蛉病毒属重症伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）与RVFV的Gn的结构。针对RVFV的感染，研究团队首先检测到一例RVFV感染患者体内存在高水平的Gn和Gc的结合抗体，说明Gn与Gc可以同时激发人体的免疫反应。因此以Gn和Gc为“诱饵”，研究团队从康复患者的体内筛选到8株结合Gn及1株结合Gc的抗体。然后，通过细胞水平的中和实验，研究团队发现靶向Gn的抗体具有极高的中和活性。相比之下，分离到的Gc抗体则显示出较弱的中和活性。相应地，在小鼠感染模型上，Gn特异性抗体也显示良好的预防和治疗RVFV感染的效果，而Gc抗体则无明显保护作用。研究团队进一步通过流式分析发现Gn抗体可以阻断Gn蛋白以及RVFV病毒粒子对易感细胞的粘附，而Gc抗体则没有这样的效果。这些结果说明Gn抗体通过结合到病毒粒子上的Gn，阻断病毒与细胞的粘附，从而中和RVFV的感染。研究团队分别解析了Gn与4株中和抗体的复合物结构，鉴别出Gn的结构域I（domain I， DI）上存在3个中和抗体结合位点（A，B与C），其中抗原位点A与B是中和抗体的结合热点，超过半数的Gn抗体都靶向A与B。 此项研究首次揭示出RVFV感染人体时Gn是优势抗原，并且Gn上存在至少2个中和抗体的结合热点，这为RVFV疫苗的设计提供重要的理论基础。更为重要的是，研究团队筛选、分离到的高效人源中和抗体将成为预防和治疗RVFV感染的重要候选药物。
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