目前的大多数疫苗，例如麻疹疫苗、新冠疫苗等，都需要经过多次接种才能让接种者获得最有效的预防作用。然而，多次接种无疑增加了疫苗接种的时间成本和人力成本，极大地阻碍了对 COVID-19 大流行这种爆发性疫情的防控工作。
麻省理工学院（MIT）的 Robert Langer、Ana Jaklenec 等在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Experimental and computational understanding of pulsatile release mechanism from biodegradable core-shell microparticles 的研究论文。
该研究开发了一种生物可降解的核壳微粒（core-shell microparticles），它能够包裹疫苗组分以提高疗效和粘附性，并可以在不同的时间点释放疫苗组分，这可以用于制造“自我增强”（self-boosting）疫苗，即一次注射就可以达到之前多次接种的效果。
罗伯特·兰格（Robert Langer）是麻省理工学院（MIT）享有最高荣誉的教授之一，参与创建了40多家成功的生物医药公司，其中就包括率先开发出 mRNA 疫苗的 Moderna 公司。
早在2017年，Robert Langer 和 Ana Jaklenec 就在 Science 发表的论文中首次描述了他们制造这些核壳微粒的微加工新技术【2】。这些颗粒由聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）制成，这是一种生物相容性聚合物，已被批准用于医疗设备，如植入物、缝合线和假肢设备等。
为了制造可容纳药物或疫苗的核壳微粒，研究人员设计了“PLGA 杯子和盖子”，并制造了相应的硅模具阵列，并使用一个定制的、自动的分配系统来给每个“杯子”装满药物或疫苗。在杯子装满后，将盖子对准并放下到每个杯子上，然后略微加热系统，直到杯子和盖子融合在一起，从而将药物密封在里面。
研究团队将这种技术命名为SEAL（StampEd Assembly of polymer Layers，简称SEAL，而SEAL刚好有“密封”的意思），可以用来生产任何形状或大小的核壳微粒。研究团队在最近发表于 Small Methods 的一篇论文中【3】，进一步开发了简化和大规模制造这种核壳微粒的新技术。
在这项最新研究中，研究团队希望了解更多关于核壳微粒如何随时间降解、核壳微粒释放内容物的影响因素，以及是否有可能增强核壳微粒中携带的药物或疫苗的稳定性。研究团队旨在从机制上优化这些微粒的动力学。
通过研究核壳微粒的释放机制，研究人员发现，组成颗粒的 PLGA 聚合物会逐渐被水分解，当足够多的聚合物分解时，“盖子”就会变得非常多孔。这些小孔出现后不久，盖子就会裂开，里面的东西就会释放出来。
这意味着，如果能控制孔隙形成的时间，那么就能在特定的时间释放核壳微粒携带的药物或疫苗。
基于此，研究团队开始分析各种设计参数如何影响核壳微粒的释放时间，包括微粒的大小和形状以及用于制造它们的聚合物的组成。他们发现，微粒大小和形状对药物释放动力学几乎没有影响，相反，PLGA 微粒根据聚合物成分的差异和附着在聚合物末端的化学基团在不同时间释放其有效载荷。
该论文的第一作者 Morteza Sarmadi 博士表示，使用相应的聚合物，我们可以让微粒在6个月后释放其内容物，相反，如果你希望它在两天后释放，可以替换成另一种聚合物。
不仅如此，研究人员还调查了环境 pH 值的变化如何影响核壳微粒。事实上，当水分解 PLGA 聚合物时，副产品包括乳酸和乙醇酸，它们使整个环境变得更酸。这可能会破坏微粒中携带的药物，这些药物通常是对 pH 值敏感的蛋白质或核酸。
因此，研究团队正在研究如何抵消这种酸性的增加，以此提高核壳微粒中携带的药物或疫苗的稳定性。此外，为了帮助未来的核壳微粒设计，研究团队还开发了一个计算模型，可以考虑许多不同的设计参数，并预测特定微粒将如何在体内降解。
更重要的是，基于上述这些理论，研究团队设计了一种“自我增强”的脊髓灰质炎疫苗，目前正在动物身上进行试验。通常情况下，脊髓灰质炎疫苗必须连续注射两到四次。
论文的共同通讯作者、Robert Langer 教授表示，这种核壳微粒有潜力创造出一种安全的、单次注射的、自我增强的疫苗，通过改变成分，可以设计出不同释放时间的核壳颗粒鸡尾酒。这种单一的注射方法不仅有可能提高患者的依从性，而且有可能增加对疫苗的细胞和体液免疫反应，增强疫苗效用。
值得一提的是，这种新型药物/疫苗递送方式也可用于治疗癌症等疾病。2020年8月，该研究团队在 Science Translational Medicine 期刊发表的论文显示，用这种核壳微粒递送 STING 激动剂，在癌症小鼠模型中，能够实现一次注射、按预定时间多次释放治疗剂，触发有效的局部和全身抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长和复发。
总的来说，这项研究表明，基于 PLGA 微粒的聚合物组分会影响其内容物的释放时间，基于此就可以设计出在不同时间点起效用的“自我增强”疫苗，从而只需一次注射就能达到过去多次接种的效果，为传染病疫苗和癌症疫苗的指明了新的方向！
