《脑胆固醇中的LXR调节》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2016-04-26
  • 肝脏X受体(LXRs)的胆固醇体内平衡和炎症在中枢神经系统(CNS)的主调节器。脑,其中包含一个大得不成比例量人体的总胆固醇(?25%)的,需要一个复杂的,灵敏平衡胆固醇代谢维持神经元功能。胆固醇代谢的失调已牵涉许多神经变性疾病,包括阿尔茨海默氏病(AD),帕金森氏病(PD)和亨廷顿病(HD)。由于它们的胆固醇传感和抗炎活性,LXRs在CNS功能的日常维护处于中心地位。肝X受体(LXRs)是胆固醇和炎症的主监管机构,对脑平衡的关键,并在几个神经退行性疾病有牵连。由于代谢调控由LXRs的复杂性,所以难以在正常功能或疾病状态来定义自己的角色。 LXRβ被在CNS普遍表达并在许多细胞类型中执行重要的功能。

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  • 《利用脑瘤对胆固醇的需求开发癌症治疗新方法》

    • 来源专题:肿瘤生物治疗
    • 发布时间:2016-10-16
    • 2016年10月15日/生物谷BIOON/--最近路德维希癌症研究所的研究人员发表了一项研究进展,他们发现了成胶质细胞瘤的一个代谢弱点,并在研究中揭示了如何利用这个弱点开发潜在治疗方法。成胶质细胞瘤是一种侵袭性强并且不可治愈的脑癌类型。研究人员发现成胶质细胞瘤细胞向细胞内转入大量胆固醇以维持细胞存活,可以利用处于临床开发阶段的药物分子特异且有效地削弱这一维持癌细胞存活的机制。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Cell上。 目前开发的许多靶向治疗方法几乎无法穿过血脑屏障,药物剂量低,经常引起肿瘤产生药物抵抗。因此找到能够克服上述困难的新药物和新治疗策略成为治疗成胶质细胞瘤的重要挑战。脑部对胆固醇调节的独特机制似乎是寻找新靶点的一个好的方向。 机体大约20%的胆固醇位于脑部,但脑部的胆固醇并非来自脑外器官。一类叫做星形胶质细胞的脑细胞合成了脑部的大部分胆固醇,胆固醇是细胞膜和神经纤维绝缘层的重要组成成分,同时也是许多信号分子的合成原料。 研究人员发现成胶质细胞瘤细胞特别依赖转运到细胞内的胆固醇,肿瘤细胞无法自身合成胆固醇,但同时又需要大量胆固醇满足细胞扩增的需要。癌细胞会通过关闭转运控制机制保证能够一直得到胆固醇供应。 当正常细胞获得足够胆固醇,会将一部分胆固醇变成羟固醇,这些分子能够激活细胞核内一种叫做LXR的受体分子,帮助阻止胆固醇的摄取。而对于成胶质细胞瘤细胞来说,这种机制受到完全破坏,成胶质细胞瘤细胞会抑制羟固醇的合成,保证LXR受体分子处于失活状态。 研究人员发现一种叫做LXR-623的试验性代谢疾病候选药物能够激活LXR受体分子,这种药物还可以轻易通过小鼠的血脑屏障。研究人员在人源异种移植的成胶质细胞瘤小鼠模型上检测了这种药物的治疗效果,结果发现阻断成胶质细胞瘤细胞对胆固醇的摄入能够引起癌细胞死亡,肿瘤也出现显著萎缩,小鼠模型的生存时间也得到延长。除此之外,LXR-623这种药物对星形胶质细胞和身体其他组织的不良作用也很小。 研究人员表示,这种治疗策略有望对这种不可治愈疾病展现出良好的治疗效果。
  • 《Science:我国科学家鉴定出有助调节血液胆固醇水平的LIMA1基因突变》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-06-10
    • 在一项新的研究中,来自中国科学院大学、武汉大学、新疆医科大学附属第一医院、上海科技大学和中国科学院上海生命科学研究院的研究人员鉴定出一种至少部分地负责调节血液中的胆固醇水平的基因突变。相关研究结果发表在2018年6月8日的Science期刊上,论文标题为“A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption”。在这篇论文中,这些研究人员描述了他们如何追踪编码参与这个过程的一个关键蛋白的基因发生的突变。 正如这些研究人员指出的那样,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能够堆积在动脉中,从而导致心脏病和中风。出于这个原因,了解是什么导致这一点是有所帮助的。之前的研究已表明遗传因素在摄取含有LDL-C的食物会发生什么结果中起作用。但是,哪些遗传因素导致LDL-C在某些人的动脉中更多地堆积而在其他人的动脉中更少地堆积?在这项新的研究中,这些研究人员试图更多地了解这些遗传因素。 这项研究着重分析一个家庭的基因,这个家庭除了一个成员之外都具有异常低的血液LDL-C水平。这些研究人员能够分离出一种特定的基因突变,这种突变使得这个成员与这个家庭的其他成员与众不同:LIMA1基因突变。基于这一结果,他们随后对来自我国哈萨克族的508人---已知这些人具有低水平的血液LDL-C---进行基因测试。他们着重分析的这个家庭也来自我国哈萨克族。对这些数据的分析结果表明那些具有较低血液LDL-C水平的人也携带这种相同的基因突变,而那些没有携带这种突变的人具有正常的血液LDL-C水平。更加密切的研究发现这种基因突变负责产生一种他们称之为LIMA1的蛋白。这些研究人员推测,这种蛋白是LDL-C的一种调节剂。 为了更多地了解关于LIMA1的信息,这些研究人员利用小鼠进行了研究,结果发现这种蛋白似乎在小肠中表达。他们还提出能够合成出这种蛋白,这可能导致人们开发出降低人体内的胆固醇水平的药物,并且有望降低患上心血管疾病的风险。