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《由AMRI-59瞄准过氧化物酶I，通过ROS介导机制有效杀死癌细胞》

  • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者： 李永洁2
  • 发布时间：2015-12-25

  • 目的：活性氧（ROS）的固有增加生产的在癌细胞恶性转化后的会引起氧化还原适应，从而提高抗氧化能力。过氧氧化还原酶I（PRXI）是一个负责消除过氧化氢的酶，它已经被发现，它在许多类型的癌细胞中都会升高。因为PRXI的过表达促进了癌细胞的生存和耐化疗和放疗，PRXI已被提议作为抗癌药物的治疗靶点。在这项研究中，我们的目的是研究PRXI的小分子抑制剂的抗肿瘤效能。结果：通过高通量筛选方法，本研究鉴定AMRI-59作为PRXI的有效抑制剂。 AMRI-59会增加细胞ROS，导致的线粒体活化和细胞凋亡信号调节激酶-1介导的信号传导途径，导致A549人肺腺癌细胞凋亡。 AMRI-59通过RNA干扰引起在ROS水平PRXI-IA549细胞，增殖和凋亡无显著变化。 PRXI过表达或N-乙酰半胱氨酸预??处理会阻止A549细胞中AMRI-59诱导的细胞毒性。 AMRI-59提供的致瘤性的卵巢细胞更容易受到ROS介导的死亡与非致瘤细胞相比。此外，AMRI-59的显著的抗肿瘤活性，观察植入A549细胞没有明显的急性毒性小鼠肿瘤异种移植模型。结论：我们的研究结果强调通过针对PRXI介导的氧化还原依赖的存活途径优先根除癌细胞。

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相关报告

  • 《mBio：揭示HIV下调过氧化物酶体形成机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-08-08
    • 在一项新的研究中，来自加拿大阿尔伯塔大学、蒙特利尔大学和蒙特利尔临床研究所的研究人员揭示在HIV患者中新发现的一种工作机制可能也导致针对COVID-19的新疗法。它揭示了HIV如何攻击过氧化物酶体（peroxisome），即在所有细胞中发现的一种有助于调节免疫系统、脂质代谢、心血管健康、大脑发育和神经功能的细胞器。相关研究结果近期发表在mBio期刊上，论文标题为“The HIV-1 Accessory Protein Vpu Downregulates Peroxisome Biogenesis”。 阿尔伯塔大学的Tom Hobman博士说，“我们知道，包括西尼罗河病毒和寨卡病毒在内的其他病毒有几种不同的机制来减少过氧化物酶体，以此来抑制阻止大多数病毒复制的干扰素产生。所有的病毒都有办法阻断这种干扰素反应，这符合过氧化物酶体是病毒感染的一个重要靶标的观点。” 这些研究人员想知道导致COVID-19疾病的新型冠状病毒SARS-CoV-2是否也会攻击过氧化物酶体，因此他们开始在细胞培养物中测试对抗这种病毒的过氧化物酶体增强药物。 Hobman说，“我们正在研究的是这些药物如何能够下调SARS-CoV-2病毒的复制。我们在早期阶段看到了一些非常引人注目的结果。” 揭示HIV工作机制 Hobman说，他的实验室在大约五年前与加拿大神经感染与免疫研究主任、神经学家Christopher Power合作，研究了为什么许多HIV患者会出现过早衰老、脂质营养不良和一系列神经系统疾病，从而使他们无法独立生活。 Hobman及其研究团队发现在患有痴呆症的HIV患者的大脑中，有四种microRNA含量升高。他说，“我们了解到，所有这四种在这些HIV患者的大脑中存在异常调节的microRNA靶向过氧化物酶体生物发生途径，因此它们都下调了构建过氧化物酶体所需的蛋白的表达。” Hobman说，“考虑到过氧化物酶体对人类的健康和发育至关重要，它们可能并没有得到应有的研究。”他指出，出生时患有遗传性过氧化物酶体病---脑肝肾综合征（Zellweger syndrome）---的儿童存在严重的发育和神经系统缺陷，通常在出生后一两年内死亡。 Hobman指出，阿尔伯塔大学的不同寻常之处在于拥有另外两个同样专注于过氧化物酶体的实验室，它们分别由细胞生物学教授Richard Rachubinski和教授兼主席Andrew Simmonds领导。他说，“这种丰富的专业知识对我们的研究计划有巨大的好处。” 重新利用的癌症药物可用于治疗HIV和COVID-19 Hobman实验室去年已证实通过操纵基因来增强过氧化物酶体可以抑制寨卡病毒复制。在接下来的4个月里，他们将继续测试增强过氧化物酶体的药物，看看它们是否能对SARS-CoV-2和HIV起到同样的作用。 他们正在测试的几种药物已经被批准为癌症药物，但Hobman发现它们不约而同地靶向一种阻止过氧化物酶体形成的途径。 他说，“这些药物中的许多种已经在人类中进行了针对其他适应症的测试，因此我们的研究工作应该会有比较快的进展。” 他指出，针对COVID-19的几种有希望的治疗药物，包括瑞德西韦和干扰素，都比较昂贵，而且必须在医院进行治疗，然而一些过氧化物酶体增强剂可以口服，而且副作用小。 他说，他对这种新方法对抗病毒感染的潜力感到兴奋。他说，“最有效的药物通常是直接作用的抗病毒剂。鉴于它们并不靶向病毒本身，所以很有可能它们通过干扰多种病毒使用的共同机制而具有广谱抗病毒活性。”
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  • 《过氧化物酶1在宿主抵御结核杆菌感染中的作用研究》
    • 来源专题：结核病防治
    • 编译者：李阳
    • 发布时间：2016-09-19
    • 过氧化物酶1（PRDX1）是一种能够消除过氧化氢和过氧化亚硝酸盐毒性的抗氧化剂。与野生型（WT）小鼠相比，PRDX1缺陷型（Prdx1−/−）小鼠对结核杆菌的易感性增加，且在受结核杆菌感染后，其肺部IFN-γ和CD4+ T细胞产生IFN-γ的水平均降低；Prdx1−/−小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）中的IL-12产生水平、c-Rel诱导水平及p38MAPK激活水平均低于WT小鼠，且IFN-γ活化型Prdx1−/−小鼠的骨髓源性巨噬细胞也无法有效杀灭结核杆菌。 此外，研究人员还发现IFN-γ活化型Prdx1−/−小鼠BMDMs中的一氧化氮产生水平要低于WT小鼠，但其精氨酸酶活性和精氨酸酶1（Arg1）的表达水平要高于WT小鼠；Nω-羟基-nor-L-精氨酸（一种精氨酸酶抑制剂）能够恢复受结核杆菌感染的IFN-γ活化型Prdx1−/−小鼠BMDMs的抗菌活性及产NO的能力。 综上所述，由于受结核杆菌感染后PRDX1能够通过诱导宿主巨噬细胞中c-Rel的产生及激活p38MAPK信号转导通路来正向调节IL-12的产生，并能够通过抑制宿主巨噬细胞中精氨酸酶1的表达来正向调节一氧化氮的产生，因此可以说PRDX1有助于宿主抵御结核杆菌的感染。 该项研究由来自日本筑波大学等机构的学者共同完成，其相关成果于2016年9月7日发表在The Journal of Immunology上。
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