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《Nature | 艰难梭菌使神经元和周细胞中毒，导致神经源性炎症》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-09-18

  • 2023年9月13日，哈佛大学医学院和波士顿儿童医院董民教授实验室领头的合作团队在Nature上以“加快预览文章”（Accelerated Article Preview）形式在线发表了文章“C. difficile intoxicates neurons and pericytes to drive neurogenic inflammation”，首次以全新的视角揭示了TcdB毒素作用于肠道内的感觉神经元 （sensory neuron）和血管周边细胞（pericyte），从而诱发严重的神经源性炎症反应。作者发现TcdB可以激活感觉神经元, 导致其释放促发炎症反应的神经肽物质P（substance P, SP）和钙化素基因相关肽（CGRP），同时也引发血管周边细胞释放细胞因子 （cytokines）。这些神经肽和细胞因子引发血管壁的舒张和产生缝隙，从而引导大量免疫细胞(比如中性粒细胞)从流通血液中出来，进入肠道组织中。这种过度神经源性免疫反应是破坏肠道组织和导致疾病的主因。


    研究还表明，FDA批准的药物，比如SP信号阻断剂aprepitant、CGRP受体拮抗剂和结合CGRP的单克隆抗体，可以在小鼠模型上显著减轻C. difficile 感染的病理症状。这些药物已在其他临床情境中证明是安全有效的，这为未来进行的临床试验提供了很大的前景。





    本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/yYe9ovVN1kGJtvWPOh4l0w





  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2
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相关报告

  • 《Cell | 炎症应激时神经元内STING非经典激活导致神经元铁死亡》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-19
    • 2024年6月14日，汉堡大学Eppendor医学中心Manuel A. Friese通讯在Cell发表题为STING orchestrates the neuronal inflammatory stress response in multiple sclerosis的文章，揭示了干扰素基因刺激因子（STING）在MS中协调神经元炎症应激反应（NISR）的关键作用。 STING通常参与对抗病原体的天然免疫反应。作者证明在中枢神经系统炎症过程中神经元也表达STING。在神经元中，STING的激活是通过干扰素γ和谷氨酸兴奋性毒性（glutamate excitotoxicity）的组合触发的非经典途径发生的。在正常条件下，STING通过与基质相互作用分子1（STIM1）的相互作用而保留在内质网（ER）中。炎症诱导的谷氨酸兴奋性毒性导致ER钙耗竭，导致STIM1与STING解离，使STING转移到高尔基体，在那里它被磷酸化和激活。值得注意的是，这种神经元STING激活不会诱导在免疫细胞中观察到的典型I型干扰素信号通路。相反，它触发了一种非经典途径，诱导GPX4的自噬降解。通过降解GPX4，活化的STING破坏神经元的适应性抗氧化反应，导致活性氧（ROS）的积聚和铁死亡。 作者证明了STING诱导的铁死亡是炎症过程中神经元死亡的原因。STING或自噬的药物抑制，以及抗氧化剂和铁死亡抑制剂的治疗，保护神经元免受兴奋性毒性和炎症诱导的细胞死亡。值得注意的是，缺乏STIM1的神经元表现出STING介导的铁死亡增加，突出了STIM1-STING相互作用在调节该途径中的重要性。作者为神经元STING信号的有害影响提供了令人信服的体内证据。多发性硬化症小鼠模型中的神经元特异性STING敲除改善了临床结果，减少了神经元损失，并减少了自噬和铁死亡的标志物。这种神经保护作用是在不影响对免疫监测和碎片清除很重要的小胶质细胞激活的情况下实现的。该研究还揭示了多发性硬化症患者神经元中STING的上调，强调了这些发现的临床相关性。值得注意的是，对MS小鼠模型的STING药物抑制改善了神经退行性变，证明了靶向该途径的治疗潜力。 总之，这项研究揭示了STING在多发性硬化症有害NISR中的一个新作用。通过整合炎症信号和谷氨酸兴奋毒性，神经元STING激活触发了一种非经典途径，从而诱导铁死亡和神经元死亡。重要的是，作者证明抑制STING或其下游效应物可以保护神经元免受炎症诱导的变性，为多发性硬化症和其他潜在的以神经炎症为特征的神经退行性疾病提供了一条有前景的治疗途径。
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  • 《Science子刊：新冠病毒会导致大脑细胞融合，进而损害神经元活动和大脑功能》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-06-16
    • 涉及神经系统的传染病是由多种因素引起的，包括细菌、真菌、寄生虫和病毒。狂犬病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、寨卡病毒、呼肠孤病毒、新冠病毒等不同科的病毒都能够感染神经元。病毒性大脑感染的特征是多种神经系统症状，包括头痛、发热、意识不清、癫痫发作以及味觉或嗅觉丧失。 在更严重的情况下，病毒性大脑感染可导致脑炎、脑膜炎，以及潜在的不可逆转的神经元缺陷，例如瘫痪和死亡。这些临床症状可源于受感染神经元死亡；然而，有些病毒感染并不杀死宿主细胞，这些感染的慢性神经系统后遗症不能用神经元死亡来解释。因此，可能存在着其他病毒感染大脑后的神经病力学机制，导致了大脑功能障碍。 2023年6月7日，昆士兰大学的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：SARS-CoV-2 infection and viral fusogens cause neuronal and glial fusion that compromises neuronal activity 的研究论文【1】。 这项研究首次发现，新冠病毒感染大脑后会导致神经元之间以及神经元和神经胶质之间的细胞融合，从而引起神经元活动异常，导致慢性神经系统症状。这些发现为新冠病毒和其他病毒如何影响神经系统、改变其功能并导致神经病理学提供了新的机制见解，也为新冠病毒感染后对神经系统的持续影响（长期新冠）提供了一种潜在解释。 在非神经元组织中，包膜病毒和呼肠孤病毒通过使用称为融合原（Fusogens）的特殊分子与宿主细胞膜融合并进入细胞。然后，这些病毒劫持细胞机制，产生病毒组分，新合成的病毒融合原重新修饰细胞膜，并赋予其与邻近细胞融合的能力。这导致形成多核合胞体，允许病毒“从内部”进行传播，而不需要将病毒颗粒释放到细胞外空间。   实际上，早在2021年4月，军事医学研究院孙强研究员、首都医科大学黄红艳教授、华中科技大学同济医学院刘良教授团队就已在 Cell Death ＆ Differentiation 期刊发表研究论文【2】。首次发现新冠患者肺组织中普遍存在多核合胞体与淋巴细胞形成的异质性cell-in-cell结构，并证明这种独特结构是由新冠病毒感染过程中刺突蛋白（S蛋白）介导肺上皮细胞发生融合并内化淋巴细胞形成的。   对于神经系统而言，神经系统是由离散的神经元组成，这些神经元作为个体单元发挥功能，它们的发育和信息交流并不基于细胞间融合，而是通过生物、化学和电信号的传递。神经元的个体独立性对于神经系统的正常功能至关重要，但病毒感染和由此产生的病毒融合原是否会导致神经元融合及多核合胞体的形成，从而永久改变神经回路和功能，目前尚不清楚。   在这项最新研究中，来自昆士兰大学昆士兰大脑研究所的研究人员探索了病毒是如何改变神经系统功能的。他们发现，在感染新冠病毒几个月后的长期新冠患者的大脑中可以检测到新冠病毒的存在。这些新冠病毒导致大脑神经元经历了之前从未见过的细胞融合过程，在神经元被新冠病毒感染后，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）会出现在神经元上，一旦神经元融合，它们就不会死亡，它们要么开始同步放电，要么完全停止工作。   具体来说，研究团队发现，新冠病毒感染诱导了小鼠和人类大脑类器官神经元之间以及神经元与神经胶质之间的融合。这种融合作用是有病毒的融合原介导的，可以完全被新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）或来自狒狒正呼肠孤病毒的不相关融合原p15的表达所重现。 研究团队还证明了这种病毒感染诱导的神经元融合是一个渐进事件，导致了多细胞合胞体的形成，并导致了大分子和细胞器在其中的扩散。   最后，研究团队使用Ca2+成像技术，发现这些神经元融合严重损害了神经元活动。这些发现为新冠病毒和其他病毒如何影响神经系统、改变其功能并导致神经病理学提供了新的机制见解。 研究团队将神经元形象地比作连接厨房和浴室的电灯开关的电线，一旦其发生融合，那么这个开关要么同时打开厨房和浴室的灯，要么两个都打不开，这显然是个坏消息。   这一发现也为新冠病毒感染后对神经系统的持续影响提供了一种潜在解释。   根据之前的认知，病毒感染大脑细胞后会发生两种结果——细胞死亡或炎症，而这项最新研究提出了第三种可能的结果——神经元融合。许多病毒感染会在其他组织中引起细胞融合，它们感染神经系统后，也可能在神经系统中引发同样的问题。   研究团队表示，这项研究揭示了病毒感染期间发生的神经事件的新机制，这可能是神经系统疾病和临床症状的之前未发现的新的重要原因。而艾滋病毒、狂犬病毒、日本脑炎病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒，以及寨卡病毒等，都可以感染大脑细胞，这些病毒感染对大脑的影响同样值得我们关注。
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