2024年2月21日，东京大学等机构的研究人员在Nature发表题为Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy的文章。
该研究确定了抗癌药物valemetostat治疗成人ATL的疗效，并揭示了这类疗法如何针对其靶点——H3K27me3（组蛋白H3的27位赖氨酸三甲基化）重新激活抑癌基因的机制。这些发现对以靶向H3K27me3为代表的新一代表观遗传疗法具有指导意义，有望为具有类似潜在病因的多种癌症带来新疗法。
H3K27me3是染色体特定组蛋白上的一种甲基化修饰，即蛋白质上被添加上甲基（CH3）基团。这种修饰也被称为表观遗传，也就是在不改变DNA序列的情况下发生可遗传的基因功能变化。当基因及其启动子周围聚集甲基化组蛋白，其表达活性会受到重要影响，所以H3K27me3具有抑制基因表达的作用，过度H3K27me3被看作癌症的主要表观遗传驱动因素之一。而EZH1/2作为组蛋白甲基转移酶，受到EZH1/2双重抑制剂的作用后，可以防止组蛋白H3的甲基化。研究小组通过使用valemetostat治疗ATL患者的临床试验证明，valemetostat可以减少H3K27me3，从而使癌细胞恢复多个抑癌基因的表达。
论文作者介绍，ATL是一类具有多种基因突变的侵袭性瘤，在临床试验中，患者接受valemetostat的治疗超过2年，肿瘤体积缩小，显示出持久的安全性和临床治疗反应。综合单细胞分析表明，EZH1/2双重抑制剂可消除H3K27me3形成的高度凝聚的染色质结构，恢复多个基因的表达，其中包括许多抑癌基因。
