《脑癌细胞劫持增强突触强度促进自身生长 》

  • 来源专题:脑科学与类脑研究
  • 编译者: 苑亚坤
  • 发布时间:2023-11-08
  • 分析脑肿瘤揭示了癌细胞如何通过增强与神经元之间的突触强度来促进肿瘤生存。 癌症通常是由于正常细胞机制失常引起的,因为肿瘤细胞可以利用这些过程来增加它们自己的生存、增殖和侵袭性。人们已经做了大量的努力来开发针对这些过程的治疗方法,其目标是减缓肿瘤细胞的增长,减少肿瘤细胞增殖或杀死它们。然而,许多癌症——特别是那些发生在大脑的癌症——并没有被这种方法成功地靶向,这表明在介导癌症进展的过程中还存在其他因素。

    泰勒等人在《自然》杂志上发表文章称,他们发现脑癌利用了一种意想不到的细胞过程。 似乎可以增加肿瘤细胞的生存和侵袭性的机制之一是它们与周围细胞环境的交流。这些相互作用在决定癌症进展和预后方面起着核心作用,因此可以成为强大的治疗目标。泰勒和他的同事们表明,被称为胶质瘤和胶质母细胞瘤的脑癌可以劫持通常与神经元连接(称为突触)相关的机制。

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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-01-29
    • 2024年1月26日,上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科沈南教授和Carola G. Vinuesa教授团队在Science杂志上发表了题为The transcriptional factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells的研究论文。 近年来一群具有独特表型的效应B细胞亚群被鉴定出,被称为年龄相关B细胞(Age-associated B cell, ABC),推动了我们对滤泡外B细胞反应的理解,也加深了对效应B细胞反应的认知。这些B细胞高表达CD11c和T-bet分子,由于在年老的雌性小鼠体内被发现,因此得名。ABC在人类和小鼠中均存在,富集自身反应性克隆,发现在自身免疫、慢性感染以及衰老等慢性炎症性状态中积聚,并与自身免疫疾病的发病密切相关。ABC细胞的分化发育与GCB细胞主调控分子Bcl6无关,呈现EF反应的特征(亲和突变频率介于GCB和FoB细胞之间等),同时具有非典型记忆B细胞的特征(在再次抗原刺激后快速分化成浆细胞的能力)。作为独特的B细胞亚群,ABC细胞发育途径背后的调控机制尚不明确,而在自身免疫状态下,ABC的致病性受到何种分子决定也尚不清楚。 该研究利用单细胞测序和Cas9基因编辑技术,筛选出调控人和小鼠ABC细胞分化的关键转录因子ZEB2。在ZEB2遗传缺陷的人类样本和B细胞条件性Zeb2敲除小鼠中,发现ABC细胞的比例和数量减少。B细胞Zeb2缺陷缓解了狼疮模型中ABC介导的自身免疫表型。通过多种高通量测序技术发现,ZEB2能够与Mef2b基因第一个内含子区域的人鼠保守的增强子元件结合,从而抑制Mef2b基因的表达和其介导的GC反应。此外,ZEB2促进了Itgax的表达,并决定了ABC细胞独特的吞噬功能。ZEB2还通过影响JAK-STAT通路调控ABC细胞分化。在狼疮小鼠和自身免疫疾病患者中,采用JAK抑制剂托法替尼治疗能够减少ABC细胞的累积和疾病的活动度。该研究不仅揭示了ZEB2对ABC细胞谱系特化的调控功能和机制,同时发现ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC细胞分化中的关键作用,为ABC细胞介导的自身免疫疾病的治疗提供了新的靶点。
  • 《遗传发育所发现糖鞘脂MacCer与Wnt相互作用促进神经突触生长》

    • 来源专题:中国科学院亮点监测
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-01-10
    • 脂质作为细胞膜组分和信号分子,对神经系统的发育与功能至关重要。多种参与脂代谢的基因突变后导致神经系统疾病。但脂质种类繁多并在合成代谢通路中相互转化,哪些脂质参与调控神经发育及其相关调控机制是神经生物学领域的重大科学问题。   中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员张永清实验室以传统的模式生物果蝇为材料,通过遗传筛选,发现糖鞘脂 (GSL) 合成通路中的多个基因调控神经突触的生长。进一步的遗传分析结合脂质特异抗体染色发现GSL甘露糖-葡萄糖神经酰胺 (MacCer) 促进突触生长。GSL在生物膜上与固醇组装成脂筏。通过药物学实验结合遗传分析发现MacCer促进突触生长依赖于脂筏。许多蛋白与脂筏结合并参与信号转导,例如生长因子Wnt1/Wingless (Wg)可特异地与脂筏结合并激活信号通路促进突触生长,并且Wg信号通路的激活依赖于其与脂筏的结合。进一步的研究表明MacCer在神经突触中与Wg共定位,并正调控Wg水平从而影响Wg信号通路活性。为了进一步研究MacCer是如何与Wg相互作用的,他们与法国马赛大学教授Jacques Fantini实验室合作,通过分子模拟和脂质生化试验发现,Wg中有一个包含15个氨基酸的短肽能特异性地与MacCer结合。进一步的体内实验验证两者的结合影响MacCer与Wg共定位并调控神经突触的生长。综上所述,该研究首次发现糖鞘脂MacCer通过调控Wg信号通路促进突触发育。   该研究结果于10月25日在线发表于国际期刊eLife。张永清实验室博士后黄琰为论文第一作者。该研究得到科技部、国家自然科学基金委和中国科学院的支持。